循证医学在药物遴选中的应用

循证医学在药物遴选中的应用楼洪刚浙江大学医学院附属第二医院药剂科提纲•EBM简介•循证药物遴选药物遴选的必要性评价指标药物遴选步骤举例EBL遴选我院药物遴选实践举例IntroductionofEBM•1972年英国流行病学家ArchieCochrane（1909-1988）指出整个医学界忽视了临床研究成果的总结和应用，呼吁医学界应系统地总结和传播RCT的证据，将其用于指导临床实践，提高医疗卫生服务的质量和效率。•回应：英国卫生部与WHO联手，以产科为试点，开始收集和总结。•发现：英国医生IainChalmers经过10年的努力，1989年完成，在产科使用的226种方法，经临床试验证明:–20%有效的，即疗效大于副作用–30%有害或疗效可疑–50%缺乏高质量的研究证据Background•1992年，加拿大临床流行病学家Sackett首次在医学文献中提出了循证医学的概念。(Evidence-BasedMedicineWorkingGroup.Therationalclinicalexamination.Evidence-basedmedicine:anewapproachtoteachingthepracticeofmedicine.JAMA1992;268:2420-53)•与20世纪90年代的医学教育改革模式（ProblemBasedLearning）相呼应。什么是循证医学(EvidenceBasedMedicine，EBM)？•...theconscientious,explicit,andjudicioususeofcurrentbestevidenceinmakingdecisionsaboutthecareofindividualpatients.(Sackett,1996)•循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治方案。循证寻求可靠证据证据：证明某事物真实性的材料。医学实践以客观事实为依据，科学决策为准绳“医学是一门与治疗、缓解和预防疾病以及恢复和保持健康有关的科学和技巧”〔牛津简明字典〕。循证的含义已应用：临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教育等在内的一切医疗卫生领域。人们开始把它自觉地当作一个科学的方法来使用。EBM在临床药学上的应用也毫无例外,是药物治疗学的重要内容,也将成为临床药学工作的一个重要方法。EBM是应用非常广泛的一门学科提高医疗保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策，以推动医药发展，保证医疗、教学、科研、制药各环节优质高效，节省资源，避免重复性劳动，以最小的投入，创造尽可能大的效益，在重大卫生决策上不致失误。尽可能少的卫生资源→最佳的临床效果循证医学的目的EBM的应用指导、制定某些疾病治疗方案某种方法对某一疾病的有效性评价对患者的生活质量和预后结果循证卫生政策指导新药研究、开发、临床试验药物应用评价药物的遴选（基本药物目录、OTC目录、新药准入等）采用循证医学方法进行药物评价的结果，可以帮助：1.医院新药品种的录用；2.招标品种的选择；3.国家基本药物目录、基本医疗保险药品目录和非处方药品目录的制定；4.淘汰药品品种的选择；循证医学的新模式对于政府的医疗卫生主管部门制定政策法规具有重要指导与参考价值。离开循证医学很难制定出一个科学合理的基本药物目录。循证药物遴选循证药物遴选的必要性治疗一种疾病有多类作用机制各异的药物，哪一类的有效性和安全性最高？同样作用机制的一类药物又有多个品种，选用哪一种更好？如果为了控制病情，需要使用某种药物，而这种药物又有副作用，到底该不该用？…所有这些问题，其实都是药物遴选的问题。作为药师，经常面临的询问药害事件不断，治病的药到底怎么了？•1998年西沙必利（普瑞博思）事件•2000年苯丙醇胺（PPA）事件•2001年西伐他汀（拜斯亭）事件•2004年罗非昔布（万络）事件•2005米非司酮事件•2005年雌激素（口服避孕药）事件•2006年亮菌甲素注射液事件•2006年克林霉素注射液（欣弗）事件层出不穷的新药到底“新”在何处？•2005年，药监局批准了药品注册申请事项11086件，包括批准临床实验和上市生产。其中，批准新药1113个、改变剂型的品种1198个、仿制药品8075个。•同期美国FDA批准的81个新药FDASFDA2004新分子实体360结构改造77仿制药改变剂型、给药途径，新组方等总共113100092005新分子实体180结构改造6311131198仿制药改变剂型、给药途径，新组方等8775总共8111086•新药系指我国未生产过的药品，在我国已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。•美国FDA的新药申请，则不包括更改剂型等所谓“新药”。•近5年来我国真正意义上的新药不到100种，真正的新分子实体更是凤毛麟角，我国已经被列入全球最大的“仿制药”大国之一。如何选择－药物遴选的困惑！旁白：不是我不明白，这世界创新快！像孙悟空一样擦亮“火眼金星”拿起手中的武器金箍棒，分清好坏。我们也应该利用手中的武器－“循证医学”来客观评价药物的优劣，遴选出最好的药物。药物遴选的评价指标•原则：安全、有效、经济•安全性、ADR•临床疗效•生物等效性、药动学等•药物经济学•药剂学指标等安全第一•疗效再好的药物如果缺乏安全的保障，等于零上市前评价（临床前、Ⅰ～Ⅲ期临床试验）上市后评价（ADR监测等）举例：EBM的应用1.默沙东公司主动撤回万络（罗非昔布）•这一决定是根据一项最新的为期三年前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床实验－－－AAPROVe（万络预防腺瘤性息肉研究）做出的。•该研究旨在评估曾患结肠直肠腺瘤的病人万络25mg3年对结肠直肠息肉复发的预防效果，有2586名病人参加。在该研究中，自用药18月后，与安慰剂相比，服用万络的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加（3.6%和2.0%）。•BresalierRS,SandlerRS,QuanH,etal,fortheAdenomatousPolypPreventiononVioxx(APPROVe)TrialInvestigators.Cardiovasculareventsassociatedwithrofecoxibinacolorectaladenomachemopreventiontrial.NEnglJMed2005;352:1092-102.PeterJ,LindaN,StephanR,etal.Riskofcardiovasculareventsandrofecoxib:cumulativemeta-analysis.Lancet2004;364:2021–292.尼莫地平治疗局灶性脑缺血HornJ,deHaanRJ,VermeulenM,etal.Nimodipineinanimalmodelexperimentsoffocalcerebralischemia:asystematicreview.Stroke.2001，32(10):2433-248.•结果表明:尼莫地平在梗死面积和脑水肿发生率上均较安慰剂高。动物实验的系统评价结果提示，临床试验在动物实验已提示有不安全结果，并尚未结束之前被错误地提前启动了。更令人震惊的是第一个临床试验启动(1982年)和最后一个动物实验结束(1997年)之间竟有15年的时间重叠尼莫地平治疗脑缺血Figure2.Resultsofanalysisonamountofedema药物遴选评价指标•临床疗效－设计临床试验观察临床疗效•缺点：周期长、费用高•在相似产品效果差距不大时，需大样本量才能说明问题1.β受体阻滞剂与充血性心力衰竭•药理实验证明，β受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。•多中心临床试验肯定了β受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用β受体阻滞剂转为合理使用β受体阻滞剂。ClelandJG,McGowanJ,ClarkA.Theevidenceforbetablockersinheartfailure.BMJ.1999,318(7187):824一825施仲伟.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬.中国医药导刊，2005,7(2):122~124BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholm.Atenololinhypertension:isitawisechoice?Lancet2004;364:1684–892.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬生物等效性试验－与原研药物比较•方法学和质控严重影响结果的客观性•影响药物疗效的因素除了药代动力学和生物利用度外，还有原药物纯度、杂质含量（ADR）、辅料、制剂工艺等多方面因素。•费用高•1999~2007年国内共公开发表生物等效性研究文章1500篇•国内一年仿制近万种药物，但是没有一只新药质量超过原研药物，真正被临床认可的国产同类品种亦很少。•去药店配药，药剂师会问，你要原研药还是仿制药？•仿制药只是复制了原研药的主要成分的分子结构，其余成分的添加和制造工艺与原研药都不尽相同，因此其吸收进入血液循环的速度和程度也不同•美国药物使用委员会历时2年的时间对仿制药品的研究公布的“针对仿制药的白皮书”指出，原研药的疗效和安全性是仿制药不可替代的，尤其在治疗危急患者危重疾病时更是如此。认清原研药和仿制药药物经济学评价•将用药的经济性和药物的安全性、有效性放在等同的位置。•以临床疗效评价为基础，多为回顾性评价，缺乏说服力•发展方向：应设计前瞻性随机对照试验•实例：ACEI治疗CHF不但疗效肯定，更能节省医疗费用Flather,MarcusD;Yusuf,etal.Long-termACE-inhibitortherapyinpatientswithheartfailureorleft-ventriculardysfunction:asystematicoverviewofdatafromindividualpatients.Lancet.355(9215):1575-1581.•共三项大型试验12763例患者纳入分析，随访时间长达35月。药剂学评价控制药品质量的标准•法定标准（药典、局颁标准、口岸检验标准、医院制剂规范）－基本标准、动态发展、普遍适用性－裁决标准、最低标准•企业标准－常高于法定标准，某些关键项目和方法不公开。其制定依据为国内外现行药典、同类产品的先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、企业的生产能力与技术水平•研究用指标－拉开差距的指标设计药剂学评价的方法•参考药品的质量标准•结合药物的剂型•结合药物的生产工艺•结合药物的包装•结合临床应用过程中发现的问题•临床没有客观指标来评价的问题制定质量指标比较不同品牌的产品选定药剂学评价项目•物理性状•均匀度•有关物质•粘度•吸附与释出•辅料与赋形剂•组份含量•溶出度•微粒物质•稳定性•包装•价格•崔刚,李淑芳,常明等.五厂家鱼腥草注射液质量评价.中国医院药学杂志，2004，24（12)：784药物遴选的步骤•查网站、数据库、权威文献尤其是cochrane系统评价的资料•评价安全性、有效性、经济性、质量指标等•缺乏文献者设计试验，多方评价Example：硫酸氨基葡萄糖钾胶囊•我院已有品种：硫酸氨基葡萄糖钠盐（维骨力），盐酸氨基葡萄糖（葡立）•该产品申请的主要理由是：钾盐对心血管具有保护作用，尤其适用于高血压患者长期服用。•该申请理由是否真正成立，展开循证药物遴选过程•氨基葡萄糖治疗骨性关节炎的疗效已有较多文献证实，氨基葡萄糖在美国作为保健品，很容易得到（如在超市）•问题的关键是：钾盐和钠盐的区别，钾盐是否真正对高血压有益。•高钠饮食与高血压成正相关。•FJHeandGAMacGregor.Effectoflonger-termmodestsaltreductiononbloodpressureCochraneDatab