心血管系统药物-沈阳药科大学精品课程建设

心血管系统药物1强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物2抗高血压药物3.抗高脂蛋白血药物和胆固醇生合成抑制药第一节强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs1强心药物(Cardiacagents)2抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)3抗心绞痛药物(AntianginalDrugs)强心药物(Cardiacagents)强心药（正性肌力药,按产生正性肌力作用的途径)①抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的强心苷类；②β-受体激动作用的β-受体激动剂类；③激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；④加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药。强心苷类紫花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛旋花子强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强心苷类洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)、铃兰毒苷(Convallatoxin)洋地黄毒苷(Digitoxin)CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOCH3H3CHOHOHHOOOOH3CHOOH3COHOCH3OAcOOHHOHOHOHOO毛花苷C(LanatosideC)CH3HOCHOHOHHOOOH3CH3COOOHHOHOOHOCH3HOCHOHOHHOOOH3CH3COOOHHOHOOHO毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)CH3HOCHOHOHHOOH3CHOHOOOH铃兰毒苷(Convallatoxin)强心苷的作用机理：心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。•强心苷能升高胞浆内Ca2+游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。强心苷类药物的结构特点CH3H3CHHOHOHHABCDOOCH3H3CHHOHOHHABCDOO卡烯内酯(Cardenolide)蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)由苷元和糖两部分组成环A-B和C-D之间为顺式稠合B-C为反式稠合分子的形状是以U型为特征分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型3位羟基通常与糖相连接强心苷的糖OHOOHH3COHOHOHOOHOHOOCH3H3COHOHOH3CHOOHOHHOHOβ-D-葡萄糖β-D-洋地黄毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性无影响。强心苷的结构与活性的关系研究1.17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。2.强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独α,β-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换19甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。地高辛DigoxinCH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH化学名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide治疗血药浓度为0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血药浓度为2ng/ml临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速β-受体激动剂类作用机理：心肌上的肾上腺素受体多为β1-受体，当兴奋β1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。HNHOHOCH3OHHNCH3HOHOOH肾上腺素NH2HOHO多巴胺多巴酚丁胺(Dobutamine)NHOOCH3H3COOCH3H3CCH3异波帕胺(Ibopamine)HNOOOHOHH3CH3C地诺帕明(Denopamine)HNHOHONH多培沙明(Dopexamine)HNHOOHCH3OHHNHOOHCH3OHHNHOOHCH3OH布托巴胺(Butopamine)磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶点；为水解和灭活cAMP和cGMP，目前已经发现7种同工酶，其中PDE-Ⅲ型位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解cAMP的主要亚型，抑制PDE-Ⅲ的活性，将明显减少心肌细胞cAMP降解而提高AMP含量。HNNOH2NHNNONCCH3氨力农(Amirinone)米力农(Milrinone)HNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OO依洛昔酮(Enoximone)匹罗昔酮(Piroximone)对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解CHF症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种1.抗心律失常药物的作用机理心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极和复极，形成动作电位。它分为5个时相，0相为除极，是Na+快速内所致。1相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致。3相为快速复极末期，由K+外流所致。0相至3相的时程合为称为动作电位时间(actionpotentialduration,APD)。4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na+内流所至，其通道在-50mV开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到-60mV~-50mV时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与AOD的长短变化相应，但程度可有所不同。一个APD中，ERP数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。①降低自律性药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就能降低自律性。药物促使K＋外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。②减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca2＋内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效•③改变膜反应性而改变传导性•增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促K+外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。•④改变有效不应期及动作电位时程而减少折返抗心律失常药的分类分类典型药物作用IA、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺降低去极化最大速率，延长动作电位时间IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去极化最大通量，缩短动作电位时间IC氟尼卡降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响Ⅱ普萘洛尔抑制交感神经活性III胺碘酮、托西溴苄胺、索他洛尔抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程Ⅳ维拉帕米抑制钙离子缓慢内流①IA类抗心律失常药物奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物NHHOHH3CON化学名为(9S)-6’-甲氧基辛可宁-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性质；奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同，[]25D+212°(95%乙醇)，[]25D+260°(HCl)其游离碱的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8。奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收(大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。NH3CONHH2CHOHH1234689NNHH2CHOHHNH3CONHH2CHOHHNNHH2CHOHH奎宁（3R:4S:8S:9R）奎尼丁（3R:4S:8S:9S）辛可宁(3R:4S:8S:9S)辛可尼定（3R:4S:8S:9R）NH3CHHOHH3CONNH3CHHOHH3CONNH3CHHOHH3CON双氢奎尼丁药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏NH2CHHOHH3CONOHNH2CHHOHHONNHHOHH3CONHO2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物H2NNHN