心血管系统药理（2）治疗充血性心力衰竭的药物

第二十三章治疗充血性心力衰竭的药物充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）:在适当的静脉回流下，心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态。实质：超负荷心肌病一、CHF的基本病理生理学（一）心肌功能和结构变化1、心脏功能变化收缩功能障碍心收缩性↓，收缩成分↓CHF舒张功能障碍心室舒张受限和不协调，心室顺应性↓2、心肌结构变化（1）心肌细胞调亡（2）心肌细胞外基质变化，致心肌组织纤维化（3）心肌肥厚与重构（二）神经内分泌变化1.CHF→压力感受器敏感性↓，→交感激活，NA↑。收缩小A、↑外周阻力2.RAAS激活促NA、ALD、AVP释放促生长，心肌重构3.AVP、ET、TNFα↑4.ANP作用↓，NO、PGI2↓（三）β受体信号转导的变化心肌β1-R下调β1效应↓β1-R与GS脱耦联，Gs↓↑（+）GRKs活性↑心功障碍（收缩功能↓①，舒张功能↓⑧）输出量↓血管收缩神经激素↑心肌β1R↓⑦（RAS↑④、CA↑）阻抗↑水钠潴留⑤心缩力↓后负荷↑②顺应性↓血容量↑血管肥厚、重构⑥心肌肥大、重构⑥静脉淤血前负荷↑③心功障碍的病理生理学与药物作用的环节二、CHF治疗的历史变革20世纪20年代洋地黄开始应用（一）纠正血流动力学异常（20世纪50～80年代）1948～1968强心苷、利尿药1969～1978血管扩张药1978～1988新型正性肌力药（二）修复衰竭心肌的生物学性质（90年代～2001年）90年代以来ACEI、β受体阻断药（三）逆转心肌异常（2001年起）1．扩大、强化对心衰时激活的神经激素-细胞因子的抑制：ET、AVP、TNFα2．基因治疗三、药物治疗CHF的目的1．改善血流动力学状况并尽快缓解症状。2．防止心肌继续损害并延缓自然病程。3．降低病死率，延长存活期。四、治疗CHF的药物（一）强心苷类具强心作用的苷类化合物，来源于植物。洋地黄地高辛（digoxin）[药理作用]1.正性肌力特点:①↑肌纤维缩短速度,使心肌收缩敏捷,舒张期相对延长;②不增加甚至降低衰竭心肌的耗氧量;③↑心排出量。机制：增加心肌细胞内可利用的Ca2+，使心肌收缩力增强。2.对神经–激素的作用直接抑制↓交感神经活性反射性降低敏化窦弓及心内压力感受器↑迷走神经活性兴奋迷走中枢↑迷走神经传出冲动↑心肌对ACh的敏感性↓血浆肾素活性↓AngⅡ及ALD3.对心肌电生理的影响地高辛对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短4.利尿(1)增强心收缩力,↑肾血流量(2)↓肾小管Na+-K+-ATP酶，↓Na+的重吸收。[临床应用]1.CHF：收缩性心功能障碍。伴房颤的CHF最佳优点：作用较持久，可口服,有神经内分泌作用。缺点：致细胞内钙超载，缺乏正性松弛作用，不能降低病死率。用法：每日0.125～0.25mg，6～7日达Css临床评价：1997年DIG（DigitalisInvestigationGrouptrial）7788例应用地高辛0.25mg/d，治疗28～58个月。随访3.5年。地高辛能改善症状，降低再入院率，减少CHF恶化所致的病死率与住院率，但对总病死率无影响。2.某些心律失常:(1)心房颤动：抑制房室传导，使心房过多的冲动不能下传而减慢心室率。(2)心房扑动：缩短心房肌ERP，使房扑→房颤。(3)阵发性室上性心动过速[不良反应]1.胃肠道反应:早期中毒症状2.神经系统症状:眩晕、头痛、失眠、谵妄、视觉障碍。3.心脏毒性：室性早搏-室速-室颤、房室传导阻滞、窦缓。[中毒救治]1.停药2.抗心律失常过速型补钾苯妥英钠或利多卡因房室传导阻滞：阿托品3.地高辛抗体：严重中毒用地高辛Fab片段80mg拮抗1mg地高辛[药物相互作用]奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度。苯妥英钠降低其血浓度。排钾利尿药致低血钾，加重其毒性。去乙酰毛花苷（deslanoside，西地兰）毒毛花苷k(strophanthink)静注，生效快，治疗CHF危急症状。其他洋地黄类药物：ACEI(angiotension-convertingenzymeinhibitor)：卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)雷米普利（ramipril）（二）ACEI及AT1受体拮抗药[治疗CHF的作用机制]1.↓ACE，影响神经体液调节（1）↓ACE，↓AngⅠ向AngⅡ转化，↓血浆及组织中AngⅡ浓度，↓AngⅡ的作用。（2）↓CA、AVP、ET释放（3）↓缓激肽降解，并促NO、PGI2释放。（4）↓醛固酮释放，↓水钠潴留。2.对血流动力学的影响（1）↓血管阻力，↑心排出量。（2）扩张冠状动脉，改善心功能：↑冠脉血流，保护缺血心肌；↓左室充盈压、左室舒张末压及容积,改善心舒张功能。（3）改善肾功能和肾小球滤过率：↓肾血管阻力，↑肾血流，↑肾小球滤过率，↑尿量。3.抑制心肌及血管重构小剂量即有效，治疗时间不少于半年机制：↓AngⅡ生成，阻断AngⅡ致肥厚、促生长及诱导原癌基因表达的作用。[临床评价]39项8308例随机时照临床试验评价，ACEI使CHF总死亡率降低24%，显著改善心梗后CHF患者预后，缓解临床症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚。ACEI可作为各型CHF的首选药，常与利尿药，地高辛合用。血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）作用：阻止AngⅡ与AT1结合.特点：1、对ACE途径及非ACE途经产生的AngⅡ均有拮抗作用。2、不良反应少，不易致咳嗽，血管神经性水肿。(三）利尿药作用：促Na+、水排泄，↓体液量，↓心脏前、后负荷，消除静脉淤血及水肿。应用:轻度CHF——噻嗪类。中度CHF——呋塞米口服或与氢氯噻嗪、螺内酯合用。严重CHF——静注呋塞米；ACEI+螺内酯螺内酯：醛固酮拮抗药（四）β受体阻断药作用机制：1.抗交感作用:①↓CA对心肌的损害;②抑制RAS，↓心脏负荷;③上调β受体，恢复其信号转导能力。2.抗生长、抗氧自由基—卡维地洛3.抗心律失常和抗心肌缺血适应症：所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级病情稳定，LVEF40%者，应尽早使用，平均奏效期3个月。20多个随机对照试验,10000例NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者，长期应用β阻断剂治疗，死亡率降低34%。用药注意事项：1.选择合适的制剂选择性β1-R阻断剂美托洛尔、比索洛尔。非选择性β兼α1-R阻断剂卡维地洛（carvedilol）2、应用恰当的剂量起始量必须极小。美多洛尔12.5mg/d比索洛尔1.25mg/d卡维地洛3.125mg/d,2次/d每2～4周剂量加倍，达最大耐受量或目标剂量后长期维持。3、合用利尿药、ACEI、地高辛。4、密切观察可能出现的不良反应：血流动力学恶化，心动过缓，低血压。5、禁忌症：支气管哮喘、心动过缓（心率60次/分）、Ⅱ度以上房室传导阻滞、低血压。（五）其他抗CHF药一、钙拮抗药长效钙拮抗药：氨氯地平（amlodipine）作用：1.扩张小动脉,↓外周阻力，↓心脏负荷。2.扩张冠状血管，抗心肌缺血。3.缓解钙超载，改善心室松弛性和僵度。目前尚缺乏钙拮抗剂治疗CHF的证据。收缩性CHF不用，对舒张性CHF有一定疗效。二、非强心苷类正性肌力药β受体激动药、PDEI磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）作用：↓PDEⅢ，↑心肌细胞内cAMP，↑心收缩性，扩张血管。临床评价：短期用有良好的血液动力学作用，长期口服，不仅不能改善症状，反增加病死率。用于急性、难治性CHF，短期静脉用3～5d。作用：扩张静脉，↓回心血量、↓心前负荷、↓肺楔压及LVEDP，缓解肺充血。扩张动脉，↓外周阻力，↓心后负荷、↑心排出量，↑动脉供血。据病情选药。久用易耐受，多数不降低病死率。三、血管扩张药常用扩血管药及特点药物作用部位动脉静脉硝酸酯类++++肼屈嗪+++-硝普钠++++++哌唑嗪++++心衰的常规治疗过去:强心、利尿、扩血管现在:以神经内分泌拮抗剂为主的三大类或四大类药物的联合应用,即利尿剂、ACEI、β受体阻断剂的联合应用，必要时再加地高辛。