心衰治疗药物进展

福建医科大学重组人脑利钠肽（rhBNP）奈西立肽（Nesiritide）心活素（国产）内皮素受体阻滞剂Tezosentan血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan）钙增敏剂左西孟旦（Levosimendan）肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)中药：3血液动力学异常心脏的泵功能减退外周循环阻力增高和终末器官异常神经体液机制交感神经系统激活肾素-血管紧张素系统-醛固酮系统激血管加压素的激活心肌损害和心室重塑心衰的病理生理机制作用：利尿，减轻前负荷，减少血容量，减轻肺淤血、减轻外周水肿原则：1.注意水电平衡2.药物相互作用3.根据肾功能选择用药襻利尿剂：呋噻咪、拖拉噻咪、布美他尼噻嗪类利尿剂：双氢克尿噻其他：螺内酯等•血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan）CHF时AVP增加，引起低钠血症和低血容量。EVEREST研究使用V2受体拮抗剂减轻了患者的水肿，改善了心衰的症状，远期疗效待定•腺苷A1受体拮抗剂腺苷减少肾皮质血流和抗利尿效应。CHF时腺苷水平升高，损害肾功能。此药能对抗之硝普钠：同时扩张小动脉和小静脉硝酸酯类：主要扩张小静脉和肺小动脉ACEI类：抑制RAS和SNS、扩张小动脉和小静脉rhBNP后负荷利尿醛固酮PCWP利钠前负荷呼吸困难内皮素PharmacokineticsofNesiritideIR-hBNP(nmol/L)05101520253035020406080100120140160180Time(min)IntravenousSubcutaneousClemensLE,etal.JPharmacolExpTher1998;287:67-71ZJ主要终点：与基线比较：给药开始后3小时PCWP的变化和两组受试者呼吸困难症状的变化。次要终点：1、各时间点的PCWP和肺动脉压的变化（给药开始后15、30分钟和1、2、3、6、24小时）；2、给药开始后1和3小时测定心排血量和平均右房压；3、给药开始后24小时对PCWP、呼吸困难和全身临床状况的作用；4、安全性评价。ZJ图1脑钠素与硝普钠PCWP差值比较-15-10-50脑钠素0-2.97-6.1-7.62-9.1-7.82-10.03-12.34-12.76-12.41硝普纳0-0.86-1.81-2.43-3.43-5.24-5.14-5.62-5.95-6基线即刻15301h3h6h12h24h48hZJ图2脑钠素与硝普钠肺动脉压差值比较-15-10-50脑钠素0-4.21-5.92-8.4-10.43-9.53-12.24-14.03-10.68硝普纳0-0.19-1.52-4-3.57-4-4.38-5.29-5.79基线即刻151h3h6h12h24h48hZJ•多巴胺：兴奋β1受体，增强心肌收缩力，增加CI收缩外周血管：兴奋α受体，升高血压扩张肾动脉，增加肾血流(小剂量)•肾上腺素：兴奋β1，增强心肌收缩力，增加CI收缩外周血管：兴奋α受体，升高血压扩张骨骼肌小动脉：小剂量时兴奋β2受体，舒张压降低•NA：收缩外周血管,兴奋α受体，升高血压兴奋β1受体，增强心肌收缩力,增加CI•洋地黄：抑制心肌细胞膜钠-钾-ATP酶-细胞内钠升高-促进钠、钙交换-细胞内钙升高-产生正性肌力作用-改善心功能.降低SNS和RAS的活性多巴酚丁胺：兴奋α受体，刺激β受体则产生变时和变力的双重作用，增加心率和心肌收缩力米力农、安立农：抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP浓度，增加心肌收缩力左西孟旦是钙离子增敏剂类药物中近年研究最为深入的一个代表药物，其作用机制有以下三点：（1）钙离子增敏作用（为主）（2）磷酸二酯酶抑制作用（3）血管扩张作用–钾通道开放特点:增加心肌收缩力,不增加心肌耗氧,能够改善心肌的舒张功能新的正性肌力药-左西孟坦ZJLIDO研究(Lancet,2002)：用于严重AHF/DCHF，改善血液动力学效果明显优于DOB，6月死亡率降低(p0.01)RUSSLAN研究(EHJ,2002):用于AMI后AHF,比较安慰剂第14天/半年死亡率下降(p0.01)围术期低心排(IntAnesResJ,2007):用于CABG术前EF30%者,比米力侬维持CO更好改善右心Sys/Dyd功能(IntJClic,2008):用于AHF有右心衰者,组织多谱勒/SPAP测量,改善右心功能新的正性肌力药-左西孟坦ZJACEI/ARB倍他受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)内皮素受体阻滞剂Tezosentan能改善心衰的血液动力学,防止左室扩张和肥厚,增加钠排泄肾上腺髓质素(Adrenomedullin，AM)扩张血管,利尿排钠，促进血管再生中性肽内切酶（neutralendopeptidase,NEP）17•血管肽酶抑制剂(VPI）是一种可同时抑制ACE和NEP活性的新型药物奥美曲拉(omapatrilat)口服长效制剂，治疗心力衰竭疗效不劣于ACEI，但是血管神经性水肿的发生率增加•肿瘤坏死因子抑制剂慢性心力衰竭患者血中炎性因子TNF-α等含量显著升高，长期高水平TNF-α可通过激活中性髓鞘酶途径诱导心肌细胞凋亡•重组人促红细胞生成素（rh-EPO）18•Infliximab（英夫利昔单抗）——人-鼠相嵌的Ig型单克隆抗体，与可溶性和非可溶性TNF-α结合，抑制其活性•Etanercept（依那西普）——基因工程重组人可溶性TNF受体融合蛋白，与可溶性TNF-α分子结合，中和循环中TNF-α水平并抑制其功能至今，有关TNF-α拮抗剂治疗心力衰竭的临床试验，未显示其临床益处。中、大剂量TNF-α拮抗剂有增加心力衰竭患者住院或死亡的风险缺血再灌注损伤能量代谢异常心室重构无复流、慢血流心肌微循环障碍益气活血CHENBo-jun，etal.ChinJIntegrMed.2010,15(3):233-235指南标准化治疗方案取得很大进步，但是心衰的预后仍无法满足患者日益增长的健康需求。与单一成分的化学制剂相比，芪参益气滴丸各种成分可以相互配伍协同发挥治疗作用，因而具有“多靶点、多途径、多环节”治疗优势。心功能恢复延迟近期MACE事件住院时间和费用心功能衰竭远期MACE事件史载祥.中西医结合心脑血管病杂志.2005，3（1）：2-5组方现代传统黄芪•保护心脏•改善心肌能量代谢、利尿•补气固表•利尿托毒丹参•扩张冠脉、增加血流量•保护心肌•降低血液粘度•活血通经•祛瘀止痛三七•活血止血•双向调节血液凝聚性•改善心功能•散瘀止血•消肿定痛降香油•降低血粘度•抑制AngⅡ受体、镇痛•气香辛散•行气活血抑制心室重构改善能量代谢抑制细胞凋亡抑制心肌肥大促进血管新生抑制血小板聚集抑制细胞黏附扩展冠脉保护内皮稳定斑块改善微循环心肌血管血液芪参益气滴丸多靶点药理作用——ClinicalHemorheologyandMicrocirculation51(2012)177–191芪参益气滴丸对心肌肥厚大鼠抗心肌纤维化研究——临床血流变学和微循环学51(2012)177–191芪参益气滴丸基础研究动脉狭窄模型AAS8周观察芪参益气滴丸抑制心室扩张•芪参益气滴丸组与对照组相比，芪参益气滴丸抑制心室扩张，增加射血分数。•芪参益气滴丸组与对照组相比，芪参益气滴丸明显减小HW/BW值，抑制心肌肥厚。芪参益气滴丸抑制心肌肥厚•芪参益气滴丸(A4)抑制心肌纤维增生。芪参益气滴丸抑制心肌纤维化无芪参益气滴丸组：MF心肌纤维增生；E组织水肿•芪参益气滴丸(A4)抑制炎细胞侵润（CD68+）。ShamSham+QSYQAASAAS+QSYQShamSham+QSYQAASAAS+QSYQ•芪参益气滴丸(A4)抑制TGF-β1表达。•芪参益气滴丸(A4)抑制胶原沉积。芪参益气滴丸抑制胶原沉积ShamSham+QSYQAASAAS+QSYQShamSham+QSYQAASAAS+QSYQ临床资料：2009年2月—2011年2月慢性心力衰竭患者120例，心功能分级≥2级。将其随机分为治疗组及对照组，每组60例。两组在性别、年龄、心功能分级方面比较差异均无统计学意义（p0.05），具有可比性。中西医结合心脑血管病杂志2012年8月第10卷第8期组别（例）N显效有效无效总有效率治疗组602630493.3%对照组6020241973.3%中国实验方剂学杂志第18卷第2期2012年1月阶段A•心衰高危患者,但无结构性心脏病或无心衰症状阶段B•有结构性心脏病变但无心衰症状或体征阶段C•有结构性心脏病变，既往或现在有心衰症状阶段D•存在需要特殊干预的治疗顽固性心衰2009年美国AHA/ACC心衰指南，根据心衰发生发展的过程，从对心衰的高危人群，直至难治性心衰，分成A、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念。结构性心脏病变出现心衰症状静息时顽固心衰症状需要尽早治疗、长期治疗心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。芪参益气滴丸抗心肌缺血再灌注损伤与能量代谢的相关研究《国际心脏病学杂志》2012Nov17芪参益气滴丸国际研究InternationalJournalofCardiology2012Nov17.pii:S0167-5273(12)01417-9.doi:10.1016/j.ijcard.2012.10.042.Se-QiLin,Jing-YanHanetc.Sham空白组QSYQ对照组I/R90缺血再灌注90min组QSYQ0.12+缺血再灌注组QSYQ0.6+缺血再灌注组QSYQ1.2+缺血再灌注组心肌血流量检测1.QSYQ+缺血再灌注组MBF明显高于缺血再灌注组（无芪参益气滴丸），且剂量越高MBF增加越明显（P0.05）——图A2.24小时后观察，缺血再灌注组MBF与对照组比仍明显缺少，而QSYQ组+缺血再灌注组MBF增加非常显著（P0.05）——图C芪参益气滴丸增加心肌血流检测各组在多个时间点缺血90分钟再灌注心肌血流量（MBF）状态a空白对照组bQSYQ对照组c缺血再灌注90min组dQSYQ0.12+缺血再灌注组eQSYQ0.6+缺血再灌注组fQSYQ1.2+缺血再灌注组Evansblue-TTC双染法检测缺血90min和24h心肌梗死面积：结果显示QSYQ+缺血再灌注组心肌梗死面积显著低于无QSYQ组（P0.05）。A图缺血90min；D图缺血24h；B、E图缺血危险区面积（AAR）与心室面积（LV）比值；C、F图梗死面积（Infarctionarea）与缺血危险区面积（AAR）比值粉色区域是缺血危险区面积，白色区域是梗死区域。芪参益气滴丸减少梗死面积能量代谢检测结果显示：1.QSYQ+缺血组ADP/ATP和AMP/ATP显著低于缺血组，ATP5D显著高于缺血组，P-MLC显著低于缺血组（P0.05）；2.芪参益气滴丸可以显著心肌改善能量代谢。芪参益气滴丸改善能量代谢a心肌断裂；b组织水肿；c白细胞侵润c心肌纤维断裂；d线粒体肿胀芪参益气滴丸改善心肌结构a心肌F-肌动蛋白减少心肌纤维断裂A.心肌组织学检测B.F-肌动蛋白染色C.心肌超微结构芪参益气滴丸抑制心肌断裂、抑制线粒体肿胀、减少组织间水肿；芪参益气滴丸可以显著保护心肌，改善心肌结构。空白组芪参益气滴丸组缺血再灌注组芪参益气滴丸+缺血再灌注组123412341空白对照组2芪参益气滴丸对照组3缺血再灌注组4芪参益气滴丸+缺血再灌注组细胞核蓝色细胞骨架红色凋亡细胞TUNEL阳性为绿色芪参益气滴丸抑制细胞凋亡α细胞骨架双染法和末端标记法心肌凋亡检测结果显示：1.芪参益气滴丸+缺血组细胞凋亡、骨架坏死均显著低于缺血组（P0.05）；2.芪参益气滴丸显著抑制心肌细胞凋亡。QiShenYiQiPills®preventscardiacischemiareperfusioninjuryviaenergymodulation