急性有机农药中毒诊治新进展

急性有机磷农药中毒诊治新进展北京100039军事医学科学院附属307医院（全军中毒救治专科中心）我国每年约有近10万吨有机磷农药供应市场，同时约有近10万人次的急性有机磷农药中毒（AOPP）病例。其死亡率平均为10%左右[1]。现通常按急性胆碱能危象（ACC）、中间型综合征（IMS）和迟发性神经病（OPIDP）来介绍有机磷农药中毒。本文就其诊断与治疗进展做一简介。ACCIMSOPIDNAOPPMNCNSChEInstructionofAOPPAOPPChEACh中枢神经症状外周神经症状头痛、头晕烦躁、不安语言不清神志障碍呼吸循环衰竭M样症状多数腺体分泌亢进多数平滑肌收缩增强N样症状肌无力、肌颤呼吸困难有机磷农药中毒症状与体征症状类型作用部位作用性质症状体征毒蕈碱样作用（M样）腺体汗腺唾液腺泪腺鼻支气管平滑肌支气管胃肠道膀胱逼尿肌膀胱括约肌眼睫状肌虹膜括约肌心、血管分泌增加同上同上同上同上收缩收缩收缩松弛收缩收缩抑制出汗流涎流泪流涕分泌多，肺湿罗音胸闷、气短、呼吸困难恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣亢进、大便失禁尿频尿失禁眼痛、视力模糊缩瞳心动徐缓、血压下降烟碱样作用（N样）交感神经节和肾上腺髓质骨骼肌神经肌肉接头（包括肢体、肋间肌、膈肌等）兴奋先兴奋后麻痹皮肤苍白、心率快、轻度血压增高肌颤、肌无力肌麻痹呼吸困难呼吸抑制中枢作用中枢神经系统先兴奋后抑制兴奋作用不明显，头痛、头晕、神志不清、昏迷、窒息、休克•有机磷农药中毒的诊断和鉴别诊断（一）诊断的重要依据1、接触史2、典型中毒症状和体征瞳孔缩小、大汗流涎、肌颤、呼吸困难、胃肠道症状和神志改变。3、专项化验检查（二）鉴别诊断诊断要点1）OP接触史2）典型症状和体征（M、N、CNS）；3）化验检查A、全血胆碱酯酶活力测定；B、OP测定；C、尿中OP分解产物测定。4）阿托品实验性治疗5）特殊大蒜臭气味AOPP患者有轻度M样症状和CNS症状者，全血ChE活力在50%～70%，列为轻度中毒；一旦出现肌颤，全血ChE活力在30%～50%，属中度中毒；如发生神志不清、昏迷及呼吸抑制者，全血ChE活力一般在30%以下，则为重度中毒。混配农药中毒是当前AOPP救治中一个复杂的问题。其诊断主要根据以下几点：1）病史：应尽量将毒物瓶及商标说明找到，以便了解毒物性质等。2）临床表现及体征：如病人除有AOPP的临床表现外，还有明显紫绀、尿道刺激症状、血尿等，还应考虑有否有机氮类农药—杀虫脒中毒等。3）毒检结果。易与有机磷农药混配的农药有：氨基甲酸酯类（呋喃丹、西维因、涕灭威等）、拟除虫菊酯类（溴氢菊酯（敌杀死）、杀灭菊酯（速灭杀丁）等）和有机氮类（杀虫脒、双甲脒和去甲双甲脒）等。这些农药中毒与AOPP的主要鉴别要点除病史和临床表现不同外，后者体表或呕吐物一般有蒜臭味，而其它类农药一般无蒜臭味。有机磷农药与氨基甲酸酯类农药中毒鉴别表项目有机磷农药中毒氨基甲酸酯类农药中毒接触史有机磷农药氨基甲酸酯类农药体表或呕吐物气味大蒜臭味无大蒜臭味病程长短阿托品用量大小复能剂效果大不显著中毒胆碱酯酶活力恢复慢快AOPP与溴氢菊酯类农药中毒鉴别表项目有机磷农药中毒杀虫脒中毒接触史有机磷农药杀虫脒口腔洗胃液大蒜臭味无大蒜臭味瞳孔缩小不缩小紫绀不明显（重症者明显）明显（无气短）呼吸多深大浅表，不规则流涎有无肌颤有无尿道刺激症无有血尿无有尿：4-氯邻甲苯胺阴性阳性血：变性血红蛋白阴性阳性胆碱酯酶活力低下正常AOPP救治AOPP急救治疗主要有以下几个环节：1）清除毒物：如催吐、洗胃、导泻、皮肤洗消等。2）解毒：目前尚未发现有效的解毒剂。3）使“中毒酶”复能：如复能剂。4）阻断乙酰胆碱合成或释放：迄今尚未发现这类药物。5）阻断乙酰胆碱对受体的作用：抗胆碱能药。6）对抗中毒症状：对症治疗药物。现在救治中能做到的有1）、3）、5）、6）。抗胆碱能药用于AOPP的抗胆碱药有3类：1）周围作用较强的抗胆碱药：阿托品、山莨菪碱和樟柳碱等;2）中枢性抗胆碱药：东莨菪碱、苯那辛、苯甲托品、开马君和盐酸戊乙奎醚等;3）茄科植物。抗胆碱能药用于AOPP病人的首次用量（mg）*药物名称轻度中毒中度中毒重度中毒阿托品1.0-5.05.0-10.010.0-20.0东莨菪碱0.3-0.50.5-1.02.0-4.0苯那辛2.0-4.04.0-10.010.0-15.0开马君5.0-10.010.0-20.020.0-40.0苯甲托品1.0-2.52.5-5.05.0-10.0*两药伍用时各用半量；重复用药时，采用轻度中毒的剂量阿托品用药原则•与复能剂配伍使用：在应用阿托品时，忽视了正确使用复能剂，包括使用复能剂不及时，复能剂剂量不足、使用方法不当（一开始就静脉点滴）都会造成体内中毒酶不能得到必要量的恢复，乙酰胆碱将持续体内积聚，此时不得不频繁地应用阿托品和乙酰胆碱竞争胆碱能受体，以消除中毒症状，阿托品用量稍减少就会出现所谓的“反跳”，最后导致阿托品用量过大，甚至中毒。反之，如能早期、足量、合理地使用复能剂，只要功能性胆碱酯酶有部分恢复，体内积聚的乙酰胆碱就可以大量减少，阿托品的用量就可以大幅度减少，同时也不易出现“反跳”，甚至呼吸肌麻痹。复能剂的使用一般选用氯磷定，轻度中毒使用1~2天，剂量3~5克；中度中毒和重度中毒氯磷定使用3~5天，剂量第一天10克分做10次给药，第2~5天剂量为每天4~6克[2]。早期、足量、快速给药••急性有机磷农药中毒常长病情凶险，发展快，如不能及时、正确抢救，常导致死亡。引起死亡的原因有：1）呼吸中枢抑制；2）支气管痉挛合并呼吸道分泌物过多；3）血管扩张、血压下降、循环衰竭；4）膈肌和肋间肌麻痹，致使呼吸衰竭；5）中枢性的剧烈惊厥导致通气换气功能障碍。足量用药不等于过量、大量用药。所谓足量即为阿托品剂量能迅速较好地对抗M样症状，并出现阿托品化征，这样既可以取得良好疗效，又可避免阿托品过量或中毒。阿托品化的主要指标有[1]：①口干、皮肤干燥、面色潮红；②心率在100次/分左右；③体温略高(37.3～37.5℃)；④小躁动。出现下列症状体征时，要考虑阿托品过量或中毒：①中枢神经系统兴奋症状，如：谵妄、狂躁、两手抓空、胡言乱语、幻听幻视、时空定向障碍甚至昏迷；②心率120次/分；③体温38～40℃；④瞳孔由大变小；⑤肺罗音复现；⑥面色由红变白；⑦阿托品减量或停药后症状好转。阿托品过量或中毒时应立即暂停阿托品，密切观察病情变化。待中毒症状消失后再酌情用维持量阿托品。阿托品过量中毒也可致肺水肿、脑水肿、呼吸抑制，呼吸衰竭是其死亡的重要原因。阿托品中毒与重度AOPP的鉴别要点表鉴别要点阿托品中毒重度AOPP体温多升高升高或降低脉搏明显加快稍加快或缓慢神志谵妄、躁动、可有昏迷淡漠、昏迷皮肤干燥、潮红湿冷、多汗瞳孔多散大多缩小口腔、支气管分泌物少或无多肠蠕动减弱、肠鸣音消失、肠鼓胀增多、肠鸣音亢进四肢双手抓空、不自主动作可见肌颤膀胱有尿潴留无尿潴留停用阿托品后的病情病情好转病情加重胆碱酯酶活力正常或稍降低明显降低东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱首量用法见表2。表2抗胆碱药用于AOPP首次用量--------------------------------------------------------------中毒程度东莨菪碱(毫克)山莨菪碱(毫克)樟柳碱(毫克)--------------------------------------------------------------轻度中毒0.3103中度中毒0.5//重度中毒2～4//--------------------------------------------------------------注：两药伍用时剂量减半。解磷注射液2ml/支含阿托品：3mg苯那辛：3mg氯磷定：400mg组成成分解磷注射液的用法与用量*中毒程度首次用药重复用药**轻度1/2-1支—中度1-2支1支重度2-3支1-2支*解磷注射液一般采用肌肉注射，必要时可静脉注射；首次用于中度中毒时应伍用氯磷定500-1000mg，首次用于重度中毒时应伍用氯磷定1000-1500mg。**间隔1小时，视病情可重复用药。ChE复能剂[4]目前常用的复能剂有：氯磷定（PAM-Cl）、解磷定（PAM-I）、甲磺磷定（P2S）、双复磷（DMO4）、双解磷（TMB4）等。常见肟类复能剂性能详见表3。表3常见肟类复能剂性能比较表------------------------------------------------------------------------药物名称氯磷定解磷定双复磷双解磷------------------------------------------------------------------------分子量172.6264.1359.2446.2含肟量(%)79.551.980.064.0毒性(小鼠LD50静注毫克/公斤)126±11179±59129±1072±6.7水中溶解度(%)5052533给药方法静注、肌注静注静注、肌注静注、肌注透过血脑屏障不易不易部分不易血中半衰期(分钟)61.854.0108.6126.4重活化作用++++++阿托品样作用++++++副作用++++++++(肝毒)------------------------------------------------------------------------常用肟类重活化剂首次剂量（g）药物名称轻度中毒中度中毒重度中毒氯磷定0.5-0.750.75-1.51.5-2.5双复磷0.25-0.50.5-0.750.75-1.0一般认为复能剂在体内血药浓度为4微克/毫升才能达到复能效果[3]。肟类药物有四种特性：一可使磷酰化ChE恢复活性和有部分抗胆碱作用；二对AOPP引起的肌颤、肌无力和肌麻痹有一定直接对抗作用；三是过量可引起正常AChE活性和呼吸肌的抑制；四对有机磷农药可有直接解毒作用。该类药早、足、快地使用，可使阿托品用量明显减少，防止阿托品过量或中毒。硫胺（VitB1）能抑制氯磷定和解磷定从肾小管排泄，延长半衰期从而增加血药浓度，可作为常规用药。解磷定一天内总量不宜超过12克。氯磷定一次使用量不超过2.5克、一日使用量不超过10～12克[4]。实验研究结果显示氯磷定等肟类复能剂在人脑、膈肌及血等体外标本上对乐果抑制的ChE有复能作用[5]。AOPP并发症的治疗AOPP合并休克的常见原因及其处理：①低血容量性休克。其处理为抗毒治疗的同时积极补充血容量。补液以晶体为主，兼顾胶体。同时注意维持血液酸碱、电解质平衡。②中毒性休克。它的处理除扩容外，应加强抗毒治疗，纠正酸中毒及低钾，适当应用血管活性药物及作用于微循环的药物（654-2、东莨菪碱等）或许能够奏效。③心源性休克。有资料提示，有机磷毒物可引起中毒性心肌病变，导致心肌收缩力减弱和冠状动脉供血不足而继发心衰。此时，除上述治疗外，重点在于控制心律不齐，适当给予洋地黄类强心剂，并给予心肌营养药，如ATP、辅酶A、极化液等。有机磷毒物对脑组织有毒性作用，一出现下列征象即可降颅压治疗：①有脑水肿的征象；②长期昏迷；③心肺复苏后，呼吸、心跳已恢复，但仍昏迷；④经鉴别诊断为阿托品过量中毒。防治脑水肿措施有：①脱水利尿。常选用20%甘露醇或25%山梨醇250毫升快速静滴，15～30分钟滴完，每6～8小时1次。或速尿20～40毫克，静注，每天2～3次。注意水、电解质平衡。②使用肾上腺皮质激素。地塞米松大剂量短程治疗，每日30～60毫克，分数次静脉给药。③低温疗法。④给氧。⑤应用止惊药物。常用止惊药物有地西泮10～20毫克，静注，不用巴比妥类以免增加呼吸抑制。⑥保护脑细胞药物。如r-氨基丁酸、三磷酸腺苷、胞二磷胆碱等。AOPP易合并肺部感染原因有：①呼吸道分泌物增多，易于返流入肺；②长期昏迷卧床，分泌物易于误吸入肺；③呕吐物或洗胃液易于返流入肺；④支气管痉挛，分泌物不易引流出体外；⑤经大量阿托品治疗后，支气管分泌被抑制，痰液干结，不易咯出。其感染多为复合性