急性有机磷中毒解毒药物治疗近展(1)

有机磷毒物毒性大，中毒后病势凶险，如不及时抢救或救治不当，病人可在短期内迅速死亡。在有机磷毒物中毒的急救中，除尽早充分洗消毒物，维持呼吸、循环功能和对症治疗外，正确、及时地应用解毒药物，是抢救成功的关键。一、抗胆碱药有机磷毒物中毒后，胆碱酯酶(CHE)活性受到抑制失去水解乙酰胆碱(ACH)的活力，而造成ACH蓄积，作用于胆碱能受体(CHR)而出现毒蕈碱(M)样症状，烟碱(N)样症状及中枢神经系统症状。抗胆碱药和ACH争夺CHR而阻滞ACH的作用，因而可对抗上述三类症状。但目前还没有一个抗胆碱药能同时较好地对抗上述三类症状，而只能较好地对抗其中一类或两类症状，且每种抗胆碱药的作用特点也不完全相同，因此应用时要根据病人的症状选择用药，必要时合并用药。(一)周围性抗胆碱药此类药物主要是阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M—CHR，对抗ACH引起的M样症状，而对中枢N—CHR无明显作用。其代表药物为阿托品，此外还有654，654—2和樟柳碱等。本文重点介绍阿托品的临床应用。1．阿托品阿托品为颠茹类生物碱，作用于副交感神经节后纤维所支配的器官、组织，阻断ACH与器官、组织发生作用，从而表现出抗胆碱作用。但阿托品只能桔抗ACH的M样作用，而不拮抗N样作用。应用阿托品后患者表现为心率加速，脉搏增快，肠道平滑肌松驰，支气管扩张，瞳孔散大，腺体分泌减少乃至停止。阿托品解救肌痉挛，抑制支气管腺体分泌，以保证呼吸道通畅，防止和治疗肺水肿，大剂量对中枢神经症状有一定作用，但作用较差。应用阿托品解救有机磷中毒必须注意以下几个问题：(１)剂量：尽早首次足量应用，使血液中尽快达到有效药物浓度，不但可避免中毒酶“老化”,而且可在短时间内减轻或消除中毒症状，防止病人突然死亡。因此首次足量给药愈早，疗效愈好，抢救成功率愈高。阿托品首次参考用量为：轻度中毒2—4mｇ，中毒4一10ｍｇ，重度中毒10—20ｍｇ。(2)给药途径：一般以肌肉注射为宜。当病情危急时，应采取静脉注射，但不应静脉滴注，尤其是首次用药时，禁用静脉滴注，因静脉滴注时，药物不易达到有效血药浓度。（3)重复用药：有机磷毒物经皮肤和消化道吸收中毒时，常由于洗消不彻底，毒物从胃肠道或毒物贮存所(体内脂肪或其它组织)重吸收造成病情反复，而阿托品作用时间短，半衰期约为2h，因此必须重复用药，巩固疗效。重复用药的原则是根据病情ＣＨＥ活力，结合阿托品的半衰期综合考虑，绝对不能机械的定时、定量的重复用药，以防阿托品中毒。轻、中度中毒患者，如洗消彻底，首次足量给药，一般再给药１至２次即可基本治愈，中毒较重者，如首次足量给药30一60min后未出现阿托品化指征，可重复用药。重复用药只能用单方阿托品，而不能用含有阿托品的复方制剂。(4)阿托品化指征：用药后毒蕈碱症状迅速消失或出现阿托品反应，即口干、皮肤干燥、心率90一100bpm可认为达到轻度阿托品。瞳孔扩大不是阿托品化的可靠指征，有的患者应用大剂量阿托品，甚至中毒也不一定出现瞳孔扩大(有机磷毒物蒸气态染毒者最常见),故瞳孔散大和颜面潮红不能作为阿托品化的可靠指征。(5)停用阿托品指征：当患者出现轻度阿托品化的指征后，应及时改为维持量，如继续给予大剂量阿托品，将抑制机体调节机制和CHE活力，以致使ACH释放增多，出现肺水肿和脑水肿导致病人胆碱能神经兴奋的恶性循环和呼吸麻痹而死亡。停用阿托品的指征为：患者CHE活力恢复至50％一60％以上，或红细胞CHE恢复正常值30％以上，可考虑停药观察。观察12h以上，CHE活力仍保持在60％以上，可以出院。(6)阿托品中毒问题：阿托品中毒和有机磷中毒在晚期临床上不易鉴别。一般说来，阿托品中毒多表现为瞳孔扩大、幻视、幻觉、烦燥不安、不自主动作、抽搐、尿潴留、潮红、干燥、体温上升，停用阿托品后症状很快好转；而有机磷中毒主要表现为淡漠、昏迷、肌震颤、瞳孔缩小应用阿托品症状有改善。值得注意的是：阿托品首次剂量或一次剂量过大(＞50ｍｇ)往往是患者未出现反应时即处于抑制状态，继续大剂量给药至发生阿托品中毒，其阿托品化的表现始终不明显。高纪理等介绍阿托品临床效应评分表，如为4—6分，可判为阿托品化，7—9分为阿托品中毒，可供参考(表l)。表l阿托品临床效应评分表症状体征评分神志清或轻度烦燥1谵妄、躁动2皮肤干燥l体温＞38℃3瞳孔散大l肺部罗音消失l心率＞120bPml尿潴留l下列情况可列为识别阿托品过量或中毒的线索：①体温持续在39—40℃或更高，心跳＞180bpm(＜6岁）或＞160bpm(＞6岁)者；②瞳孔过分散大；③应用阿托品后原有中毒症状曾一度好转，在未减量的情况下症状反而加重者；④在应用阿托品过程中曾出现阿托品化指征，继用后指征反而不明显或消失者；⑤原意识清，应用阿托品后曾出现躁动，继用后躁动停止并渐昏迷者；⑥原双肺无异常，治疗后出现罗音或咳出血性分泌物者；⑦心率、呼吸由快变慢，由规则变不规则；⑧外周血管严重扩张、充血，四肢末梢由冷变暖再变冷，并出现有效血循环、血量相对不足表现者；⑨视网膜血管严重扩张、充血，原看不到的视网膜微血管明显可见者；⑩出现严重肠麻痹、尿潴留或尿失禁者。阿托品中毒的治疗主要是对症治疗，早期用巴妥类，必要时用毛果芸香碱，但禁用新斯的明、毒扁豆等胆碱酶抑制剂。(7)心率过快患者应用阿托品的问题：如心率＞160bpm，而有明确的有机磷中毒的症状，如瞳孔缩小，皮肤苍白或无明显潮红，肺部罗音较多，仍为阿托品用量不足，可继续使用，随着阿托品的应用，心率可逐渐减慢；如有阿托品化指征而心率过快，应暂停或减少阿托品用量进行观察。(８)并发脑水肿患者的处理：脑水肿时，阿托品临床效应低下，即使使用大剂量阿托品也无阿托品化表现。其机理为急性脑水肿时，颅内压急骤上升，颅内血流灌注明显下降，致药物浓度相对较低，不能在脑内充分发挥起抗胆碱作用。使用脱水剂消除成减轻脑水肿后，可见其临床效益增强。(9)反跳问题：目前对有机磷中毒的反跳问题尚缺不乏明确的标准，一般认为：当经过抢救，病人症状明显好转后，又重新出现有机磷中毒症状加重，病情急剧恶化，经大剂量阿托品治疗效果不太满意并排除阿托品过量、中毒的可能性后，可确定诊断。反跳的原因主要与毒物或减量过快，输液不当或体内脏器损害有关。对反跳的治疗，目前尚无有效的方法。早期彻底清除毒物，洗胃后置Renfuss管行胆汁引流，早期足量反复应用阿托品，使之快速阿托品化，足量应用复能剂，防止输液过快，密切观察病情，注意反跳先兆并给予及时处理，对严重中毒者，配合使用糖皮质激素和输血等综合治疗。—旦出现反跳阿托品用量仍是关键，量少达不到治疗目的，过量易引起阿托品中毒，同时抑制ACH的反馈调节机制。我们的经验是：阿托品用量首次加倍，逐渐递加首次用量的l/4—l/2，间隔5—10min静注一次，直至M样作用消失或减轻，以此量静注，15一30min一次，直至阿托品化，同时注意观察病情，随时调整用量，并配以输血或换血以补充胆碱酯酶。阿托品对中抠N—CHR无明显作用，故对有机磷毒物中毒引起的中枢神经症状，如惊厥、躁动不安和中枢性呼吸抑制等作用较差，因此当病人出现中枢性呼吸抑制等严重中毒症状或外周呼吸肌麻痹时，且排除由于阿托品过量引起者，必须使用中枢性抗胆碱药和其他药物进行治疗。2．山茛菪碱(654)、654—2山茛菪碱是从茄科植物唐古特茛菪中提出的生物碱，又称654,其人工合成品称654—2。此类药物能选择性地阻断节后胆碱能神经支配效应器上的M受体，因而能拾抗ACH的M样作用。它松驰支气管平滑肌和解除微血管痉挛作用明显，抑制腺体分泌和散瞳作用较弱(约为阿托品的l/20—1/10入不易透过血脑屏障，轻度中毒10mg，中度10—20mg，重度30一40mg，5一l0min重复注射。阿托品化后，逐渐延长间隔时间和减量，以至停药。3．樟柳碱樟柳碱(Anisodine)也是从茄科植物唐古物茛菪中分离出的一种生物碱其外周抗胆碱作用与654相似或较强，而较阿托品为弱，毒性较阿托品、山茛菪碱、东莨菪碱为小。该药在有机磷中毒的抢救中应用不多，其效果尚待进一步观察。(二)中枢性抗胆碱药：•此类药物对中枢M—CHR均有明显作用，不仅能对抗有磷毒物中毒引起的M样症状,且能较好地减轻或消除中枢神经症状，如惊厥、躁动不安和中枢性呼吸抑制等。常用的有东莨菪碱和苯那辛，此外还有苯甲托品和开马君。1．东茛菪碱东莨菪碱的外周作用与阿托品相似，仅作用强度不同，对虹膜括约肌睫状肌和腺体M受体阻断作用较强，而对心血管的作用较弱。其中枢抗胆碱作用在小剂量时表现为镇静，较大剂量时产生催眠作用，可有效地对抗ACH引起的烟碱样作用，缓解肌震颤。东茛菪碱的优点为：①抑制大脑皮层，解除中枢兴奋症状较好；②兴奋呼吸中枢；③对肌震颤有效(纹状体内抗胆碱作用，使骨路肌张力下降);④安全范围较大。根据国内经验介绍，合用东茛菪碱与解磷定优于合用阿托品与解磷定。有报道东茛菪碱抢救有机磷中毒的死亡率为4.64％，而阿托品为12.67％，有显著差异。其用法：开始0.9-3mg，静注，以后每10一20min重复1次，要求在lh内达到莨菪碱化，然后维持给药2—4d。真不良反应有嗜睡、口干、视力模糊、体温升高等，过量可引起谵妄、躁动，甚至惊厥，可用巴比妥类药或水合氯醛解救。2．苯那辛(Benactyzine)是一种作用类似东茛菪碱的抗胆碱药，兼有轻度中枢安定作用，主要用于胃肠道疾病，不单独用于有机磷中毒的抢救，可与抗胆碱药、胆碱酯酶重活化剂组成复合解毒应用，如目前常用的解磷注射液等。(三)中枢、外周性抗胆碱药此类药物对中枢神经M—CHR及外周M—cHR服和N—CHR均有阻断作用，其代表药为长效托宁。是具有较强的中枢抗胆碱(抗M，N)作用和较强的外周抗胆碱(抗M强，抗N轻弱)作用的新型抗胆碱药。作用持续时间较长，有效剂量小。参考用量为l一2mg／次二、胆碱脂酶重活化剂•有机磷毒物进人体内和CHE结合而成磷酰化酶(中毒酶),在中毒酶“老化”之前，重活化剂能使中毒酶重活化，恢复其水解ACH的能力，这类药物叫复能剂或重活化剂。目前国内外临床常用的重活化剂有解磷定(PAM—I）氯磷定(PAM—cI)、甲磺磷定(PZS)、双复磷(LUH6)、双解磷(TMB4)，这类药物均含有季铵基和肟基两个功能基因。季铵基是一个阳离子头，能与中毒酶的阴离子通过静电引力相结合，促使药物靠近：中毒酶。肟基部位与磷酰基接近，阴离子肟基和磷鲒化CHE的磷原子亲合力较强结合成肟类—磷酷化酶复合物，尔后磷酰肟从中毒酶上脱落，使CHE游离出来，恢复其水解ACH能力。此外此类药物尚有对抗有机磷中毒引起的肌颤、肌无力和肌麻痹及轻度的阿托品样作用。1．解磷定为碘甲烷盐，含有一个肟基，略溶于水，作用迅速，静注后数分钟可出现效果，后在肝脏分解，从肾排泄，作用仅维持l.5h。使用时需注意以下几个问题。(1)剂量：早期首次足量给药。对中毒较久，中毒酶已“老化”的病例，该药难以发挥活化效能。一般认为，中毒48h以后再给重活化剂，疗效较差或无明显的重活化剂，疗效较差或无明显的重活化作用。若中毒酶完全“老化”,再给重活化剂或中毒后给予过量的重活化剂，则与磷酰化中毒酶或者有机磷毒物形成有毒或毒性更强的磷酰肟。因此必须掌握给药时机及剂量，其参考剂量为，轻度中毒O.4—0.8;中度0.8-l.6；重度l.6-2.8。重活化剂足量的指标是：用药后烟碱样中毒症状如肌颤、呼吸肌麻痹消失，全血CHE或红细胞CHE活性分别恢复至正常值的50％一60％，30％以上(当中毒酶已老化时例外)。(2)重复用药：因该药排出较快，半衰期短，必须重复用药，以便维持适当的血药浓度。重复用药量及间隔时间应根据病情或CHE活力而定，不能机械地定时，定量给药。(3)给药途径：可采取静注或肌注。静注给药快，但排泄亦快，不能维持较长时间的有效血浓度；肌注给药3—5min便可产生明显作用，一般情况下以肌注为宜。当病人呼吸循环衰竭时，宜采取静注给药，但不宜静滴给药，因不能达到有效的血药浓度。静滴只宜在首先肌注或静注给药达到血药浓度后采用。(4)配伍：本药与抗胆碱药配伍用，才能收到标本兼治