液体制剂的概述

第一节概述概念液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成应用于各种治疗目的的所有液体形态的制剂。制备方法有分散法、浸出法、灭菌及无菌操作法，本章主要讲分散法。分散相：固体、液体、气体液体药剂｛分散溶剂：水、乙醇、脂肪油、甘油不同的理化性质和药理作用，对溶解度的要求也不同，常常在制剂中加入不同的附加剂（增溶剂、助溶剂、防腐剂、矫味剂）一、液体制剂的特点和质量要求（一）液体制剂的特点优点①药物分散度大，吸收快，奏效迅速。②能减少某些药物的局部刺激性和毒副作用（如调整液体制剂浓度而减少刺激性）③易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。④给药途径多，可以内服或外用，可以腔道给药⑤某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。缺点①药物分散度大，又受分散介质的影响易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效。②液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便。③水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂。④非均匀性液体制剂，药物的分散度大，不稳定（二）液体制剂的质量要求均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀、稳定，浓度准确；..口服液体制剂外观良好，口感适宜；..外用的液体制剂应无刺激性，分散剂最好是水。..液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。..包装容器应方便患者用药。二、液体制剂的分类（一）按分散系统分类1.均相液体制剂（1）低分子溶液剂..又称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm。（2）高分子溶液剂..包括由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散相微粒大小在1～100nm范围。2.非均相液体制剂.属于不稳定体系。.其中固体或液体药物以分子聚集体(1～100nm)，微粒(500nm)或小液滴(100nm)分散在分散介质中。包括（1）溶胶剂（2）混悬剂（3）乳剂（1）溶胶剂..又称疏水胶体溶液(lypophobiccolloid)，为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微粒多相分散体系，分散微粒大小在1～100nm范围。（2）乳剂..由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形成的多相分散体系，液滴大小一般在0.1～100μm之间。（3）混悬剂..由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm之间（小者也可为0.1μm，大者也可达50μm或者更大）。不同分散体系中微粒大小及其特征液体类别微粒大小（nm）特征溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备溶胶剂1～100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。（二）按给药途径分类1.内服液体制剂如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。2.外用液体制剂（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。第二节液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂一、液体制剂常用溶剂选择溶剂的条件：①对药物具有较好的溶解性和分散性②化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应。③不影响药效的发挥和含量测定。④毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。一、液体制剂常用溶剂..液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大。..溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。极性溶剂：①水；②甘油；③二甲基亚砜；半极性溶剂：④乙醇；⑤丙二醇；⑥聚乙二醇；非极性溶剂：⑦脂肪油；⑧液体石蜡；⑨乙酸乙酯（一）极性溶剂①水(water)水为最常用的极性溶剂，无药理作用，因常水中含有较多杂质，配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水，不宜使用常水。水的溶解范围广泛，大多数无机盐、极性大的有机物、糖、蛋白质、酸及某些色素均可溶于水中，也能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等。水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧化的药物；水性制剂易霉变，不宜长期贮存。②甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）..甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性，无臭，味甜（相当于蔗糖甜度0.6倍），毒性小，可内服也可外用。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，略溶于丙酮，在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪油中均不溶。甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂。..甘油可供内服和外用。在内服液体制剂中含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出。在外用液体制剂中，甘油常作为粘膜、皮肤用药物的溶剂，如碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等。无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。..含甘油30%以上有防腐作用。③二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)..为无色澄明油状的粘性液体，具大蒜臭味，有强吸湿性，吸收水分可超过其本身重量的70%，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它的2.16%水溶液与血浆等渗，其水溶液冰点很低，浓度60%时可降低水的冰点到-80℃，故有较好的防冻作用。..本品溶解范围很广，对水溶性，脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物，在本品中往往可以溶解，许多无机盐也能溶于其中，故有“万能溶剂”之称。..本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。（二）半极性溶剂④乙醇(alcohol)..我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的溶解范围很广，生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中。乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。..20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。..有些药物在水中溶解度低，可用适当浓度的乙醇作溶剂。但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。为防止乙醇挥发，其制剂应密闭贮存。乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20℃)后再调整至规定浓度。⑤丙二醇(propyleneglycol)..药用品为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无嗅，味微甜，有引湿性。..性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小。其溶解性能好，能溶解很多药物如磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、氯霉素及很多挥发油，能与水、甘油、乙醇混溶，还能溶解于乙醚、氯仿中，但不能与脂肪油混溶。..一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。..当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。..一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。⑥聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)..其通式为H(OCH2CH2)nOH,n≥4。聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体，略有吸湿性。..液体制剂中常用的为聚乙二醇300~600，本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。..本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物。..对一些易水解药物有一定的稳定作用。在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。（三）非极性溶剂⑦脂肪油(fattyoils)..为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄榄油。..脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。..多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。..脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。⑧液体石蜡(liquidparaffin)..是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无嗅无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.828~0.860g/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.860~0.890g/cm3，常用于软膏剂。..本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。..化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，产生不快嗅味，日本药局方和FDA准许添加维生素E10ppm作抗氧剂。..本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。可作口服制剂和擦剂的溶剂。⑨乙酸乙酯..为无色油状液体，微臭。相对密度（20℃）为0.897~0.906g/cm3。..有挥发性和可燃性。..在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。..本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂（七）其它（一）增溶剂(solubilizer)..增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。..具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。..对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。..每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。（一）增溶剂..在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。..许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。（二）助溶剂(hydrotropyagent)..助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。1.助溶机理（1）形成可溶性分子络合物..例如，碘在水中的溶解度为1︰2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。..I2+KI→KI3=K++I3（2）形成复盐..例如茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。（3）形成分子缔合物..例如咖啡因的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。2.常用助溶剂常用的助溶剂可分为两大类：..一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；..另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。（三）潜溶剂(cosolvent)..为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，..与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。..如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则