抗反转录病毒药物的毒副作用

2019/8/191抗反转录病毒药物的毒副作用2019/8/192学习目标•解释抗病毒药物常见的毒副作用的表现与处理原则•了解中国免费抗病毒药物常见不良反应2019/8/193HAART药物研究概况indevelopment...200120022003FuzeonenfuvirtideNucleoside/NucleotideReverseTranscriptaseInhibitors(NRTIs),or“nukes”ProteaseinhibitorsNon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NNRTIs)EntryinhibitorsChemokinereceptorantagonists2000ZiagenAbacavirsulfateFortovasesaquinavir19871990sRetrovirZidovudine,AZTVidexDidanosine,ddIHividZalcitabine,ddCZeritStavudine,d4TEpivirLamivudine,3TCInviraseSaquinavirmesylateCrixivanIndinavirViramunenevirapineViraceptNelfinavirmesylateRescriptorDelaverdinemesylateCombivirLamivudine/zidovudineAgeneraseamprenavirKaletraLopinavir/ritonavirVidexECDidanosine,ddITrizivirAbacavirsulfate/lamivudine/zidovudineVireadTenofovirdisoproxilfumarate--“Boosted”PIs--qdregimensReyatazatazanavirAdvancesinHIVtherapyovertime我国有的药物2019/8/194抗病毒药物种类各类药物的特点？2019/8/195我国免费抗病毒治疗药物国家免费药物核苷类反转录酶抑制剂非核苷类反转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂齐多夫定AZT司他夫定d4T拉夫米定3TC替诺福韦TDF（二线）奈韦拉平NVP依非韦仑EFV克力芝(LPV/r)(二线)阿巴卡韦ABC（儿童二线）2019/8/1962019/8/197各种抗病毒治疗方案效果疾病进展到AIDS/死亡单药双药未治疗三联病人疾病进展%2019/8/198抗病毒治疗方案2019/8/199一线抗病毒治疗方案（2011版）•AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。•对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。•当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC•已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换TDF或AZT+3TC+EFV或NVP2019/8/1910ARV药物毒副作用的分类•即刻威胁生命的毒副作用–潜在的致命性毒副作用•急性或短暂副作用–在开始治疗的前几个月内–可以影响抗病毒治疗的依从性•慢性或长期副作用–治疗过程中的任何阶段都可发生–在长期接受治疗的患者中容易出现–也可影响抗病毒治疗的依从性2019/8/1911ARV药物常见不良反应2019/8/1912ARV药物常见不良反应开始ART所有ARV：胃肠道反应皮疹和肝损害：NNRTIs,ABC,部分PIs6个月18个月12个月线粒体毒性：NRTIs代谢性疾病：PIs肾小管功能障碍(TDF)1个月贫血/中性粒细胞减少症(AZT)2019/8/1913ARV药物－即刻威胁生命的毒副作用•超敏反应•胰腺炎•乳酸酸中毒•HIV相关的神经肌肉乏力•糖尿病酮症酸中毒•暴发性肝炎•Stevens-Johnson综合症•抑郁症2019/8/1914胃肠道反应几乎所有ARV最常见的表现(尤其NRTIs/PIs及治疗早期)典型症状腹部不适，厌食腹泻、恶心和呕吐饮食建议保持良好的液体摄入避免使腹泻恶化的食物2019/8/1915肝毒性黄疸发生时间NRTIs：6个月以后发生肝脂肪变性NNRTIs：12周内引起超敏反应PIs：治疗任何阶段均可出现临床表现恶心呕吐腹部疼痛黄疸给药原则避免d4T+ddI基线ALT2-5UNL：避免NVPALT5UNL：停止NVP和其他肝毒性NRTIs2019/8/1916肝脏毒性1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（潜在生命威胁）ALT或AST（正常值上限的倍数）1～2.52.5～55～1010总胆红素（正常值上限的倍数）1～1.51.5～2.52.5～552019/8/1917肝毒性处理原则级别ALT／AST（×UNL）碱性磷酸酶（×UNL）血清总胆红素（×UNL）处理原则11～2.5倍1～2.5倍1～1.5倍•查找肝功能损伤原因•继续抗病毒治疗•保肝治疗•临床观察22.5～5倍2.5～5倍1.5～2.5倍35～10倍5～10倍2.5～5倍•查找肝功能损伤原因•可以考虑停用抗病毒药物•保肝治疗410倍10倍5倍•停用抗病毒药物•转诊到指定医院进行处理2019/8/1918NRTIs的严重毒副作用•乳酸酸中毒/脂肪肝•脂肪萎缩•贫血,白细胞减少•zidovudine(AZT)•胰腺炎•didanosine(ddI)•神经病变•didanosine(ddI)•stavudine(d4T)•超敏反应•abacavir(ABC)•肾毒性•tenofovirDF(TDF)•胃肠反应•zidovudine(AZT)•didanosine(ddI)*d4TAZT(ddI?)2019/8/1919高乳酸血症和乳酸酸中毒•对于接受NRTIs治疗的艾滋病患者，当血乳酸介于2.0-5.0mmol/L时，通常无症状，称为无症状性高乳酸血症•当血乳酸5mmol/l，临床伴有相应症状；或血乳酸10mmol/l，不管临床是否有症状，均诊断为乳酸酸中毒，同时还可能伴有PH7.35•若是血乳酸水平10mmol/L，患者有生命危险2019/8/1920乳酸酸中毒•常见症状：–腹部疼痛/胀气，恶心呕吐,缺乏食欲，体重减轻–呼吸困难–疲倦，虚弱•诊断：乳酸5mmol/L伴随pH7.25多由NRTIs引起(治疗1-20个月后出现)危险因素为女性,怀孕,长期服用NRTIS(d4T和ddI)可能与肝脂肪变性有关2019/8/1921乳酸酸中毒处理原则停止抗病毒治疗考虑维生素吸氧和静脉补液2019/8/1922乳酸升高的处理乳酸在2-5mmol/L之间并伴有症状乳酸5mmol/L或乳酸酸中毒停用线粒体毒性药物考虑维生素及NucleomaxX(36gTID连续3天/月)停用NRTIs及所有线粒体毒性药物加强监护保持Hb100g/L避免应用缩血管药物吸氧纠正低血糖碳酸氢根有争议辅酶Q10(100mgTID)维生素C(1gTID)硫胺素(VitB1,100mgTID)核黄素(VitB2,100mgQD)左旋乙酰肉毒碱(1gTID)NucleomaxX(36gTID直到乳酸5mmol/L)2019/8/1923急性胰腺炎2019/8/1924骨髓抑制2019/8/1925外周神经病变常见于晚期HIV疾病/服用多种神经毒性药物通常治疗数月后逐渐出现症状主要由ddI/d4T引起手脚针刺感或灼热感治疗原则针刺和麻木感限于指尖/足尖，继续治疗，否则将d4T换为AZT如果抗病毒治疗前出现外周神经病，不要使用d4T对症治疗非甾体抗炎药;抗癫痫药物;抗抑郁药2019/8/1926脂肪代谢异常脂肪代谢障碍=脂肪萎缩脂质增生症=脂肪堆积2019/8/1927脂肪萎缩2019/8/1928脂肪萎缩2019/8/1929脂肪堆积292019/8/1930脂肪代谢异常的危险因素–年龄40岁–AIDS3年–CD4+最低100或CD4+%最低15%–白种人–服用d4T、AZT（d4T更常见）或PI2019/8/1931ACTG384:应用NRTI后，四肢脂肪的变化Week0163248648020%10%基线-10%-20%ZDV+3TCd4T+ddIDubeM,etal.4thConfonADRandLipodystrophy,2002,#272019/8/1932GS903Study:脂肪代谢异常发生率1411231902468101214161820%PatientswithSelectedToxicitiesTDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVWeek48Week96Week144+Investigator-defined*pvalue0.001****2019/8/1933脂肪萎缩高危因素:2NRTI+PIvs2NRTI从治疗开始到出现脂肪萎缩的时间应用2个NRTI+PI较单用2个NRTI发生脂肪萎缩的危险性更高0.00.20.40.60.81.0020040060080010002NRTIs2NRTIs+PIMallalSA.AIDS2000;14:13092019/8/1934脂肪代谢障碍总结•HAART-相关的形态学改变常见•可能主要是由于核苷类药物的线粒体毒性引起•停止应用d4T和AZT，脂肪代谢障碍会有一定程度的逆转•脂肪增生是某一部位脂肪积聚，其原因是由于其它部位积聚脂肪的能力下降•控制饮食和体重有助于改善这一情况•到目前为止，关于脂肪代谢异常的原因还不完全清楚2019/8/1935NNRTIs毒副作用•NNRTI的副反应–肝炎–皮疹：临床上有病人因皮疹停药（NVP7%）,（EFV1.7%）。•-超敏反应NVP•CNS的症状EFV•Stevens-Johnson综合症－中毒性表皮坏死脱落–NVP•肝炎和肝坏死–NVP2019/8/1936皮疹2019/8/1937轻度皮疹NVPEFV2019/8/19382019/8/1939严重皮疹NVP:S-J中毒性表皮坏死松懈症+S-J水疱，占体表的10%斑丘疹NVP:S-J2019/8/19402019/8/1941NVP的肝毒性•威胁生命的严重肝毒性–常常合并皮疹–CD4250的女性患者(危险性增加12倍)–CD4400的男性患者(危险性增加3倍)–前6周危险性最大(持续到18周)–非特异性症状,：乏力，不适,厌食，恶心,黄疸•监测–在2周和4周时检测转氨酶,以后定期检测–出现皮疹时注意检测转氨酶–在皮疹消失以前不要增加NVP的剂量2019/8/1942EFV毒性:神经精神副作用•头晕，多梦,失眠，注意力不及集中•处理:•进行治疗前咨询,安慰•苯二氮短程治疗•长期用药时需换药(e.g.2-3weeks)•抑郁,幻觉,精神失常•处理：调整药物•Efavirenz52%出现上述表现。2019/8/1943PI的严重毒副作用•PI的副作用–胰岛素抵抗→高糖血症和糖尿病–血脂异常–脂肪重新分布(?)–肝毒性–胃肠道反应•肾结石和肾毒性–IDV•干燥病,秃头病,甲沟炎–IDV•皮疹•间接胆红素升高•骨异常2019/8/1944新陈代谢障碍2019/8/1945新陈代谢障碍•脂肪分布改变：中心脂肪堆积/肥胖周围脂肪萎缩/脂肪消耗•高脂血症•胰岛素抵抗/2型糖尿病2019/8/1946可单独出现，也可重叠出现2019/8/1947PI类药物对血脂的影响•所有的PI（除ATV）均引起LDL、TC及TG升高•ATV、DRV、FPV、LPV以及SQV/RTV同时引起HDL升高•LPV/r及FPV/r引起TG不同程度的升高2019/8/1948NRTIs药物对血脂的影响•D4T及AZT引起LDL、TC及TG升高•潜在的高脂血症D4T＞AZT＞ABC＞TDF2019/8/1949NNRTIs药物对血脂的影响•EFV和NVP（引起血脂升高的程度相对较小）主要引起LDL及TC升高，TG轻度升高，HDL升高•NNRTIs中的奈韦拉平对HDL的影响与蛋白酶抑制剂相似。可引起TG水平的升高（＞200mg／dl），但不会引起HDL的降低和LDL的升高201