抗变态反应药物的临床应用

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第二十八章抗变态反应药物的临床应用3第1节概述变态反应的类型变态反应的发生机制第2节抗变态反应药物的临床应用抗组胺药白三烯受体拮抗剂肥大细胞膜稳定剂糖皮质激素钙剂目录4变态反应（allergy）是指人体与抗原物质接触后发生的异常免疫反应，常导致生理功能紊乱或组织损伤。多数变态反应具有发作性、反复性、可逆性、特应性和间歇性等共同特征。在各种变态反应性疾患中，以过敏性皮肤病、支气管哮喘、食物药物过敏较为多见。第1节概述5类型反应成分靶部位常见临床疾病Ⅰ（速发型）IgEIgG4呼吸道、皮肤、肠道、胃支气管哮喘、过敏性鼻炎、药物过敏症、食物过敏症Ⅱ（细胞毒型）IgMIgG红细胞、白细胞、血小板溶血性贫血、输血反应、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、肺、肾综合征Ⅲ（免疫复合物型）IgG细胞核、肾、关节血管SLE、慢性肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脉管炎Ⅳ（迟发型）T细胞皮肤、肾、中枢神经系统、甲状腺接触性皮炎、结核病、甲状腺炎、移植排斥反应、变态反应性脑脊髓膜炎变态反应的分类及常见临床疾病6变态反应的发生机制Ⅰ型变态反应,即速发型过敏反应，是指已致敏的机体当再次接触该抗原后立即（数分钟以内）发生局部或全身反应。速发型过敏反应是因为IgE分子的FC端易与嗜碱性粒细胞和肥大细胞膜上的FC受体结合，使细胞致敏。7变态反应的发生机制Ⅱ型变态反应，也称细胞毒型（cytotoxictype），是抗体（IgG，IgM）直接作用于相应细胞或组织上的抗原，在补体、巨噬细胞和K细胞参与下，造成损伤的反应。1.依赖抗体的补体介导的细胞毒作用2.抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用3.抗体介导的细胞功能异常8Ⅲ型变态反应是抗原进入机体与体内的相应抗体（IgG，IgM）结合，形成免疫复合物在血管壁或组织中沉着，激活补体、血小板和炎症免疫细胞，产生炎症反应，并造成组织损伤。Ⅳ型变态反应，也称迟发型（delayedtype）变态反应，是机体接受抗原刺激24～48h后，由致敏T淋巴细胞与抗原特异的反应而引起的组织损伤。变态反应的发生机制9一、抗组胺药组胺系内源性物质，在肥大细胞中和嗜碱性粒细胞中合成、贮存，在多种刺激下释放，与受体结合后激活受体产生多种效应。内源性组胺与过敏反应及溃疡病有密切关系，是Ⅰ型过敏反应的重要介质之一。组胺受体可分为H1、H2和H3三种受体亚型。第2节抗变态反应药物的临床应用10（一）第一代抗组胺的药物乙醇胺类(苯海拉明)丙胺类(氯苯那敏)乙二胺类羟嗪(异丙嗪)吩噻嗪类第一代抗组胺的药物：11【药理作用与机制】经典的H1受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的H1受体而发挥抗组胺作用，其主要药理作用：①抑制血管渗出和减少组织水肿；②抑制平滑肌收缩，从而拮抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩，以及毛细血管扩张和通透性增加。此外还有抗胆碱、止痛、麻醉作用。它们的抗组胺作用基本相似，唯作用强度与长短有别。（一）第一代抗组胺的药物12【体内过程】本类药物口服吸收良好，2～3h达血药峰浓度，作用一般持续4～6h，少数较持久。在体内广泛分布。大部分在肝内代谢，以原形经肾排泄极少；儿童对本类药物的消除速度较成人快；严重肝病患者可减慢消除。本类药物还可诱导肝药酶，由此促进自身代谢。（一）第一代抗组胺的药物13【临床应用及评价】本类药物对以组胺释放为主的皮肤黏膜的Ⅰ型变态反应疾病，如荨麻疹、过敏性湿疹、过敏性药疹、眼结膜炎和血管神经性水肿等疗效较好；在呼吸道过敏中治疗过敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支气管哮喘为佳。对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应性疾病也有一定的疗效。（一）第一代抗组胺的药物14【临床常用药】特非那定阿司咪唑西替利嗪氯雷他定左卡巴斯汀（二）第二代抗组胺的药物15【不良反应与防治】该类药物不良反应较轻，且往往在用药过程中消失。服用经典H1受体阻断药常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力等中枢抑制现象，故用药期间应避免驾驶车、船及高空作业等。其次是口干、厌食、上腹部不适等消化道反应。第二代抗组胺药，在一部分患者中还有一定困倦感，少数患者还有轻微口干感。对心肌的毒性作用，是近年来引人关注的问题。（二）第二代抗组胺的药物16（三）第三代抗组胺药【药理作用与机制】本品不通过血-脑脊液屏障。可抑制敏感豚鼠因抗原诱发的支气管痉挛，显著减少人体结合膜上皮细胞间黏附分子（ICAM-1）的基础表达，增强内皮/上皮黏附分子的表达，从而导致白细胞向炎症组织的趋化，同时减少成纤维细胞系释放白介素-6。17（三）第三代抗组胺药【不良反应与防治】不良反应尤其是心脏的毒性作用发生率低。人体致心律失常试验表明，其阻滞钾通道所需浓度是特非那定的500倍，这是非索非那定心脏毒性很低的主要原因。18二、白三烯受体拮抗剂除组胺外，近年来的研究表明白三烯在过敏反应的发生中起着非常重要的作用。两种介质的不同之处在于：组胺是预先合成并贮存于肥大细胞的颗粒中；白三烯是在肥大细胞激活后新合成。19【体内过程】口服吸收良好，血药浓度达峰时间约为3h，但服药2h可产生明显的首剂效应。血浆蛋白结合率为99%。本品主要在肝脏代谢，消除半衰期约为10h。主要经粪便排泄，经尿排泄仅为口服剂量的10%。扎鲁司特（zafirlukast）20【药理作用与机制】扎鲁司特选择性拮抗白三烯D4和E4受体。可有效预防白三烯所引起的血管通透性增加、气道水肿和支气管平滑肌的收缩，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的浸润，减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物，但不影响前列腺素、血栓素、胆碱和组胺受体。治疗后可达到减轻气管收缩、气道炎症的作用，从而缓解哮喘症状，减少哮喘发作，改善肺功能。扎鲁司特（zafirlukast）21三、肥大细胞膜稳定剂肥大细胞脱颗粒是过敏反应的最重要环节。当过敏原再次进入致敏者体内，可与两个或以上的IgE分子结合，发生桥联反应，触发肥大细胞膜上一系列生化反应。此时钙离子向肥大细胞内流动，触发一系列酶促反应。22【体内过程】口服吸收约1％，一般采用粉末吸入剂或溶液气雾剂吸入疗法。干粉喷雾给药，50％～80％沉着口腔和咽部，仅8％经肺以及胃肠道进入血液中。肺中吸收迅速，吸入15～20min后可达血药峰浓度，t1/2为1～1.5h。由于在胃肠道吸收极少，口服或灌肠可在胃肠道内维持较高浓度发挥良好的局部抗过敏作用。色甘酸钠（sodiumcromoglicate）23【临床应用及评价】色甘酸钠的粉雾吸入主要用于预防过敏性支气管哮喘的发作，疗效显著，可明显改善主观症状。色甘酸钠（sodiumcromoglicate）24【药理作用与机制】本品为双色酮类，能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺、5-羟色胺慢反应物质以及白三烯等炎症介质的释放，进而阻抑这些炎症介质对组织的不良作用。其作用具有组织专一性，只对肺组织中的肥大细胞有阻释作用，对皮肤的肥大细胞无作用。色甘酸钠（sodiumcromoglicate）25【药理作用与机制】色甘酸钠抗变态反应作用机制可能与下列作用有关：①抑制细胞内环磷腺苷磷酸二酯酶，致使细胞内环磷腺苷（cAMP）的浓度增加，阻止钙离子转运进入肥大细胞内，从而稳定肥大细胞膜，阻止过敏介质的释放；②直接抑制引起支气管痉挛的某些反射；色甘酸钠（sodiumcromoglicate）26【药理作用与机制】色甘酸钠抗变态反应作用机制可能与下列作用有关：③抑制嗜酸性粒细胞等炎症细胞的激活，降低支气管的高反应性，从而保护由不同刺激诱发的气道痉挛性收缩。【不良反应与防治】色甘酸钠是较安全的药物，副作用少而轻，主要是咽喉部不适或水肿，胸部紧迫感及恶心。色甘酸钠（sodiumcromoglicate）27【体内过程】本品口服后经胃肠道可迅速完全吸收，3～4h达血药浓度峰值，消除半衰期为1h。【临床应用及评价】酮替芬可抑制抗原、组胺、阿司匹林和运动诱发的气管通道痉挛，防治支气管哮喘。因此，适用于多种类型的支气管哮喘，尤其对过敏性哮喘疗效显著。酮替芬（ketotifen）28【药理作用与机制】新的抗变态反应药物。其特点是兼具有很强的组胺H1受体阻断作用和抑制过敏反应介质释放的作用。抗组胺作用较氯苯那敏强约10倍，且具长效。本品不仅可作用于呼吸道的肥大细胞，对于皮肤肥大细胞也有作用。另一方面，不仅抑制支气管周围黏膜下肥大细胞释放组胺、慢反应物质，而且也抑制血液中嗜酸性粒细胞释放组胺、慢反应物质等产生很强的抗过敏作用，较色甘酸钠强。酮替芬（ketotifen）29【不良反应与防治】不良反应有嗜睡、头晕、口干等，往往在数日后自行减轻或消失。个别患者服药后出现皮疹、局部皮肤水肿等过敏症状。【药物相互作用】与抗组胺药物有一定的协同作用；与激素合用可减少激素的用量；可增加阿托品等药物的不良反应；与其他中枢神经系统抑制药合用，可增强中枢抑制作用。酮替芬（ketotifen）30四、糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticosteroids）是临床常用的抗变态反应药。几乎对于任何类型的变态反应性疾患，糖皮质激素治疗均有效。31四、糖皮质激素【药理作用与机制】1.抗炎作用皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G-R）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。32【药理作用与机制】2.免疫抑制作用治疗量的糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬，处理与递呈作用，抑制激活巨噬细胞产生IL-1，还可抑制T细胞产生IL-2，抑制IFN对巨噬细胞的作用。还可抑制补体蛋白的合成与分泌。小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，降低血清IgG与IgA的水平，干扰体液免疫。四、糖皮质激素33【药理作用与机制】3.抑制花生四烯酸代谢通过抑制环氧酶和脂氧酶，减少白三烯与前列腺素的合成，从而具有抗炎、抗过敏作用。四、糖皮质激素34【临床应用及评价】糖皮质激素广泛用于治疗各种变态反应性疾病，如过敏性皮炎、血清病、顽固性荨麻疹、过敏性休克、严重输血反应、血小板减少性紫癜、接触性皮炎、血管神经性水肿、重症支气管哮喘等。四、糖皮质激素35【不良反应与防治】由于用量小，副作用轻微。少数患者于长期吸药后可出现口腔或咽喉部念珠菌感染。用药后口腔清水含漱，可防止此类不良反应发生。四、糖皮质激素36五、钙剂主要有葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、门冬氨酸钙等。【药理作用与机制】钙剂能增加毛细血管的致密度，降低通透性，从而减少渗出，并对抗体的形成具有重要作用，减轻或缓解过敏症状。此外，门冬氨酸系一种离子传递体，具有选择性定向传递作用。37【临床应用及评价】通常采用静脉注射，奏效迅速。常用于荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、血清病。血管神经性水肿等过敏性疾病的辅助治疗。五、钙剂38【不良反应与防治】钙剂注射时有热感，宜缓慢推注，注射过快或剂量过大时，可引起心律紊乱，严重的可致心室纤颤或心脏停搏。如发生心脏严重不适现象，应立即停药，必要时可用门冬酸钾镁10～20ml溶于5%葡萄糖液500ml，缓慢静滴。五、钙剂39复习思考题1.什么是变态反应?有哪些主要类型，各类型常见的疾病有哪些?2.各型变态反应发生的机制？3.抗变态反应药物的分类及作用机制？40本章幻灯作者：黄成李俊（安徽医科大学药学院）