抗感染药物的PKPD研究

1全国基层医疗机构抗菌药物合理应用培训2抗菌药物的PK/PD研究福建医科大学附属协和医院药学部刘茂柏E-mail:[e-mail]3细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。4选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学•临床效果•细菌清除•患者依从性•耐受性•耐药产生抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。5内容简介一、抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物PK/PD综合参数四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义6剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics药动学Pharmacodynamics药效学抗菌药物的药动学与药效学7●药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。●药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。一、抗菌药物的药代动力学8评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）9吸收（absorption）吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。与吸收相关的PK参数:吸收速率常数（Ka）吸收半衰期（T1/2α）生物利用度（F）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）首过效应（Fmet）1011分布（Distribution）药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。与分布有关的PK常数①表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；反之，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内分布广泛。②血浆蛋白结合量(Dp)[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}12代谢或生物转化(MetabolismorBiotransformation)许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。第一步，Ⅰ相反应（phaseⅠreaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化；第二步，Ⅱ相反应（phaseⅡreaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。生物转化与排泄统称消除。13肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，加速代谢。代谢或生物转化(MetabolismorBiotransformation)14排泄（Excretion）大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。肾排泄：青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2β）延长，应适当调整剂量。15胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。16二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)●药效学定义是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50与LD50/ED50（TI）等。17评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围181、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示，MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。19图浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率（%）203、杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。21细菌延迟期（速度）计数杀菌期（持续时间）恢复再生长期杀菌曲线药物作用时间22抗生素杀菌曲线234、联合药敏指数（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B药FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5协同效应FIC0.5-1相加效应FIC1-2无关效应FIC2拮抗效应24左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线注：△左氧沙星单用，▲左氧沙星联用，○头孢硫脒单用，●头孢硫脒联用25抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。5.抗生素后效应（PAE）26TcfuPAE对照组实验组FigPAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1lg的时间27PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE286、抗生素后促白细胞效应（PLAE）指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8297.MPC-防细菌变异浓度MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-43830服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMPC-防细菌变异浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。3110亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC32野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增33莫西沙星400mg血清浓度与MPC的关系（对于肺炎链球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.01234516121824MIC90=0.25mg/LMPC90=2mg/L时间（h）血清浓度（mg/L）34关闭、缩小和避开“突变选择菌”新药调整剂量和方案联合用药35三、抗菌药物PK/PD研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。36PK/PD模型中各部分的关系效应浓度PD浓度→效应浓度时间PK剂量→浓度-时间效应时间PK/PD剂量→效应-时间37PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC38抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。391、浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系