抗甲状腺药物的理性选择

抗甲状腺药物的理性选择南昌大学第二附属医院赖晓阳内容概念病因临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断抗甲状腺药物的理性选择概念甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）包括甲状腺滤泡被炎症破坏、滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺机能亢进亚急性甲状腺炎安静型甲状腺炎产后甲状腺炎概念甲状腺功能亢进症：Graves病结节性甲状腺肿伴甲亢(多结节性毒性甲状腺肿)自主高功能腺瘤（Plummerdisease）碘甲亢垂体性甲亢HCG相关性甲亢Graves甲亢最常见，占所有甲亢的85%病因及分类症状神经过敏、烦躁失眠心悸，心动过速、心律失常(甲亢心)乏力、怕热、多汗、体重减轻食欲亢进、大便次数增多或腹泻周期性麻痹（男性）女性月经稀少重症肌无力（1%）临床表现症状淡漠型甲亢：老年患者乏力、厌食抑郁、嗜睡体重减轻临床表现体征甲状腺：Graves甲亢：弥漫性肿大质软或韧无压痛甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音结节性甲状腺肿伴甲亢---多结节自主高功能腺瘤---单结节临床表现体征心血管系统：心率增快心脏扩大心律失常--早搏、心房纤颤脉压增大少数病例下肢胫骨前皮肤可见粘液性水肿临床表现体征眼部表现单纯性眼征—甲状腺激素增多所致的交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高浸润性眼征—Graves眼病（GO）眶后组织的自身免疫炎症临床表现体征单纯性突眼—无症状轻度突眼：突眼度不超过18毫米瞬目减少炯炯发亮上睑挛缩眼裂增宽临床表现体征浸润性眼征—症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降—眼球显著突出突眼度多超过18毫米二侧多不对称少数患者仅有单侧突眼—眼睑肿胀，结膜充血水肿—眼球活动受限，严重者眼球固定—眼睑闭合不全临床表现血清TSH和甲状腺激素测定sTSH或uTSH测定是诊断甲亢的首选检查指标，可作为单一指标进行甲亢筛查。甲亢：TSH降低（＜0.1mU/L)但垂体性甲亢不降低或升高实验室检查甲状腺自身抗体TRAb(TSH受体抗体）：有商业药盒TSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂临床应用：可作为病因诊断判断预后停药指标预测新生儿甲亢实验室检查131I摄取：一般情况下不需要与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别Graves甲亢亚甲炎结节性甲肿伴甲亢产后甲状腺炎高功能腺瘤碘甲亢实验室检查同位素显像—甲状腺结节性质判定高功能腺瘤、结节无功能者热结节冷结节实验室检查Graves甲亢：临床甲亢表现甲状腺弥漫性肿大T3、T4↑TSH↓或伴有突眼、胫前粘液性水肿等诊断结节性甲肿伴甲亢：有甲状腺肿病史临床甲亢表现甲状腺结节性肿大T3、T4↑，TSH↓中老年病人多见扫描可见多发热结节或冷热结节诊断自主功能性腺瘤：甲状腺单结节直径一般在4cm以上临床甲亢表现T3、T4↑，TSH↓甲扫：腺瘤部位热结节其余部位显影淡或不显影诊断亚甲炎：有发热等全身症状甲状腺肿大疼痛（放射）T3、T4↑、TSH↓131I摄取↓对激素治疗有特殊效果鉴别诊断安静型甲状腺炎：甲状腺无痛性肿大病程呈甲亢-甲减-正常过程甲亢阶段：T3、T4↑131I摄取↓甲减阶段：T3、T4↓131I摄取↑鉴别诊断桥本甲状腺炎桥本氏甲亢：兼有桥本和甲亢临床表现与Graves甲亢似但甲状腺质地较韧血清TgAb和TPOAb高滴度对抗甲状腺药物治疗反应感桥本假性甲亢(桥本一过性甲亢）：破坏引起甲亢一过性131I摄取降低鉴别诊断针对甲亢治疗抗甲状腺药物131I手术治疗治疗Graves病三种方法历史悠久手术治疗Graves病:百年余抗甲状腺药物治疗Graves病：近70年131碘治疗Graves病：50年余Graves病治疗中药物疗法的地位日、韩、中三国的碘-131治疗GD方法中，患者选择和限制条件的差异Tominagaetal.1997老年患者年轻患者Tominagaetal.1997肿大的甲状腺无甲状腺肿ATD治疗后复发手术后复发•没有“最佳”的治疗方法–三种方法(ATD,RAI,手术)有着同样的患者满意度–RAI和ATD的治疗花费-效果比相似•治疗方法的选择应当根据患者的具体情况个体化–应当基于现实，但是常常情感决定了选择–今后，治疗花费在选择治疗方法时会起一定作用•所有三种方法都是有效并相对安全的DavidS.Cooper,首届中国甲状腺论坛GD治疗三种疗法比较结论治疗甲亢的药物硫脲类——狭义：抗甲状腺药物碘剂锂剂次氯酸盐中药其他抗甲状腺药——硫脲类硫脲类药物——作用机制ATD’sTPOATD’sTPO抑制碘的有机化(碘与Tg酪氨酸残基相结合)抑制碘化酪氨酸的“偶联”抗甲状腺药物对免疫系统的作用可能机制：•直接的免疫抑制作用•通过甲状腺功能亢进状态的好转（T4、T3降低）发挥免疫抑制作用，继而改善免疫失调•通过改变甲状腺细胞和T细胞之间的信号传导而发挥免疫抑制作用抗甲状腺药物的治疗方法长期治疗(1-2年)短期治疗(几周到几个月)为131碘治疗或手术治疗“改善患者病情”或“前期准备”起始剂量PTU：100mgtid赛治：15-30mgqd甲状腺功能在4-12周恢复正常取决于治疗前的病情严重程度甲状腺大小药物剂量抗甲状腺药物的使用方法CooperDS.NEnglJMed.2005;352(9):905-17.抗甲状腺药物不良反应_轻度皮肤反应4-6%关节痛1-5%胃肠道反应1-5%脱发4%嗅觉/味觉异常0.3%唾液腺炎非常罕见多发性关节炎1-2%粒细胞缺乏0.1-0.5%再生障碍性贫血罕见ANCA相关血管炎罕见严重肝损害0.1-0.2%,胆汁淤积低凝血酶原血症胰岛素自身免疫综合征胰腺炎罕见罕见罕见非常罕见CooperDS.NEnglJMed.2005;352(9):905-17.抗甲状腺药物不良反应_严重MMI和PTU药物选择有效性安全性依从性费用MMI和PTU药物选择的决定因素EndocrinolMetabClinNAM2009:355-371MMI和PTU初始疗效的比较MMI和PTU初始疗效的比较396例GD，随机、前瞻、对照比较研究•为期12周的前瞻性随机对照研究,12w不减量•分为三组–赛治每日15mg（15mg×1)–赛治每日30mg（15mg×2)–PTU每日300mg（100mg×3)•主要结局–FT4正常率(4,8,12周）–副作用发生率MMI和PTU治疗Graves病疗效的比较Nakamuraetal.JCEM2007不同FT4水平下MMI和PTU治疗Graves病疗效的比较Nakamuraetal.JCEM2007010203040506070%withFreeT34weeks8weeks12weeksMMI30PTU300MMI15Nakamuraetal.JCEM2007FT47ng/dlMMI和PTU治疗Graves病的比较12周时严重甲亢组FT3恢复正常的比例FT3正常比例（%）赛治—更快达标ReevaluationoftheeffectsofmethylmercaptoimidazoleandpropylthiouracilinpatientswithGraveshypothyroidismJClinEndocrinolMetab1987;65:719赛治—良好的依从性使患者易于坚持用药摘自：SouthernMedicalJournalVol.88,No.9,1995MMI组顺应性达83.7%，而PTU组则为53.3%。结论：本组病人MMI每日1次给药与PTU每8小时1次给药同样有效，而前者的顺应性显著优于后者。83.70%53.30%40%50%60%70%80%90%100%依从性ThyrozolPTU所有副作用肝脏(AST/ALT2x正常上限)皮疹白细胞减少(1000)PTU30051.9%*26.9%*22.1%4.8%*MMI1513.9%*9.0%6.6%*0.7%MMI3030%6.6%22.3%0%Nakamuraetal.JCEM2007PTU和MMI毒性的比较抗甲状腺药物的肝毒性MMI和PTU比较美国，1990.01.01－2002.10.31，肝移植受体：51741例，药物所致急性肝坏死：492例，死非对乙酰氨基酚所致：137例。June3,2009FDAWarnsAboutSeriousLiverInjuryAssociatedWithAnti-ThyroidDrug1969－2008.10FDAAdverseEventsReportingSystem收到PTU相关的严重肝损害报告：32例成人22例，儿童10例22例成人肝损害者中死亡：12例，肝移植：5例，10例儿童肝损害者中死亡：1例，肝移植：6例UNOS:1/1/90-12/30/07期间美国因PTU诱发肝衰竭而接受肝脏移植的患者数量(N=23)0246810NUmberofpatients1-5yr11-17yr18-34yr35-49yr65yr症状性肝损伤定义：有不同程度的肝炎症状或黄疸；ALT3N伴或不伴TBil水平的异常升高；或ALP3N伴或不伴TTBIL水平的异常升高。PTU导致症状性肝损伤1.3％(12／914)。前瞻性研究，观察时间6月，结果：丙嘧导致肝损伤的发生率51.6％（33/64)--亚临床性肝损伤发生率34.4％--症状性肝损伤发生率9.2%--显著性肝损伤发生率7.8％ANCA相关血管炎ANCA相关血管炎ANCA相关血管炎PTU引起ANCA相关血管炎——国内文献•有关PTU引起ANCA相关血管炎的病例报道相关文献45篇；•报道病例140例•至今没有MMI引起ANCA相关血管炎报道。中国生物医学文献数据库1978-2010.3文献总结总结：抗甲状腺药物的选择MMI:PTU证据初始疗效MMIPTURCT依从性MMIPTURCT严重毒性MMIPTU病例报道费用MMI=PTU孕期和哺乳期MMI=orPTU病例报道EndocrinolMetabClinNAM2009:355-371DavidS.Cooper,首届中国甲状腺论坛赛治—与PTUNewEnglJMed1986;315:24赛治PTU半衰期3-6小时1小时24小时后甲状腺过氧化物酶抑制72.50%28.60%治疗剂量初期15~20(30)mg150~300mg维持期2.5~10mg50~200mg服药次数初期12~4维持期12甲状腺功能达正常所需时间（均值±标准差）6.7±4.6w16.08±13.7w血浆蛋白结合率较低较高通过胎盘及进入乳汁少许更少T4向T3转化的抑制无有总结：赛治与PTU•制药工艺先进，生物利用度高•薄膜衣片保证药物的稳定性。•甲巯咪唑片药物动力学参数的个体差异较大，临床用药应根据个体病情、治疗反应及甲状腺功能检查随时调整剂量，实行用药剂量个体化。•分片刻痕确保用药的剂量精确性。•吸收程度高于国产他巴唑，相对生物利用度为115%。•有效成分含量均衡，批间、片间差异小，血药浓度平稳。摘自：中华内分泌代谢杂志2003年4月，第19卷第2期上海第二医科大学学报第23卷第2期赛治—国产他巴唑