抗癫痫药物应用讲稿

抗癫痫药物应用专家共识解读前言癫痫是神经内科第二大常见疾病。我国约900万癫痫患者，使用抗癫痫药物是主要的治疗方法。自1912年苯巴比妥问世以来，抗癫痫药物已走过了近一个世纪的历程。从传统抗癫痫药物、新一代抗癫痫药物，到近年来不断诞生的第三代抗癫痫药物，抗癫痫药物的发展令临床医生、科研工作者和癫痫患者都为之振奋。然而，面对日益繁多的药物选择，如何制定因药而异、因人而异的治疗策略是神经科医生和癫痫专科医生面临的课题。英国国家卓越临床研允中心(NICE)在2004年发表的有关癫痫治疗的指南认为传统抗癫痫药物是新诊断癫痫患者的首选药物，而部分临床医生认为新一代抗癫痫药物相对传统药物存在优势，2004年美国神经病学会(AAN)发表的指南也支持这一观点，将新—代抗癫痫药物推荐应用于新诊断癫痫患者。随着新型抗癫痫药物的不断问世，传统药物的地位能否保留?临床医生面对十几种抗癫痫药物和众多“指南”时，如何为某一个特定的患者选择抗癫痫药物?这都成了业内人士过去、现在乃至将来热议的焦点。为了合理选用抗癫痫药物，以取得更佳的治疗效果，减少和避免药物不良反应，改善患者的生活质量，也为了按照循证医学原则而提供新的治疗证据，帮助基层医务人员提高用药水平，编制了抗癫痫药物治疗专家共识。抗癫痫药抗癫痫药临床应用苯巴比妥1912年苯妥英钠1938年扑痫酮1952年乙琥胺1958年卡马西平1963年丙戊酸钠1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癫痫药氨己烯酸（喜保宁）1989年拉莫三嗪（利比通）1991年加巴喷丁（迭力）1993年托吡酯（妥泰）1995年左乙拉西坦奥卡西平（曲莱）1998年1999年广谱抗癫痫药物对于多数成人癫痫或癫痫综合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦与唑尼沙胺。窄谱抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、替加宾、奥卡西平与普瑞巴林等则仅对部分性癫痫患者有效尤其对特发性全面性癫痫综合征(如青少年肌阵挛癫痫、儿童失神癫痫)的疗效差于广谱抗癫痫药物，并有可能加重其中部分癫痫类型的发作。抗癫痫药物常见的不良反应药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质的副作用对妊娠的影响卡马西平头晕、视物模糊、恶心、低钠血症皮疹、再生障碍性FDA妊娠安全分级困倦、中性粒细胞减少，贫血、Stevens-D级低钠血症Johnson综合症能透过胎盘屏障，可肝损害能导致神经管畸形氯硝西泮常见：镇静（成人易激惹少见，偶见白细胞FDA妊娠安全分级比儿童更常见）、共攻击行为减少D级济失调多动（儿童）能透过胎盘屏障，有致畸性及胎儿镇静、肌张力下降苯巴比妥疲劳、嗜睡、抑郁少见皮肤粗糙、性皮疹、中毒性表皮FDA妊娠安全分级注意力涣散、多动、欲下降、突然停药溶解症、肝损害D级易激惹（见于儿童）可出现戒断症状，能透过胎盘屏障，可攻击行为、记忆力如焦虑、失眠等发生新生儿出血下降苯妥英钠眼球震颤、共济失痤疮、齿龈增生、皮疹、周围神经病FDA妊娠安全分级调、厌食、恶心、面部粗糙、多毛Stevens-JohnsonD级呕吐、攻击性行为、骨质疏松、小脑及综合症、肝毒性能透过胎盘屏障，可巨幼红细胞性贫血脑干萎缩（长期大能导致胎儿头面部畸量使用）、性欲缺乏、形、心脏发育异常、维生素K和叶酸精神发育缺陷及新生缺乏儿出血扑痫酮同苯巴比妥同苯巴比妥皮疹、血小板减少、FDA妊娠安全分级狼疮样综合症D级同苯巴比妥续表药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质的副作用对妊娠的影响丙戊酸钠震颤、厌食、恶心体重增加、脱发、肝毒性（尤其在2岁）FDA妊娠安全分级呕吐、困倦月经失调或闭经、岁以下的儿童）、血D级多囊卵巢综合症小板减少、急性胰腺能透过胎盘屏障，可炎（罕见）丙戊酸钠能导致神经管畸形脑病加巴喷丁嗜睡、头晕、疲劳较少罕见FDA妊娠安全分级复视、感觉异常、C级健忘拉莫三嗪复视、头晕、头痛攻击行为、易激惹皮疹、Stevens-FDA妊娠安全分级恶心、呕吐、困倦Johnson综合症C级共济失调、嗜睡中毒性表皮溶解症肝衰竭、再生障碍性贫血奥卡西平疲劳、困倦、复视低钠血症皮疹FDA妊娠安全分级头晕、共济失调、Ｃ级恶心左乙拉西坦头痛、困倦、易激较少无报告FDA妊娠安全分级惹、感染、类流感Ｃ级综合症托吡酯厌食、注意力、语肾结石、体重下降急性闭角型青光FDA妊娠安全分级言、记忆障碍、感眼（罕见）Ｃ级觉异常、无汗方法一.问卷编制旨在通过收集我国三级医院中成人神经科医生有关抗癫痫药物的应用经验与评价。编制的原则与方法：1.主要参考了美国抗癫痫学会2005年专家共识的方法2.仅限于目前已在我国应用的10种抗癫痫药物，未上市或已上市但尚未得到广泛应用者不包括在内3.鉴于国情，对美国专家共识最后部分的题目做了删减，增加了一些国人较关心的题目4.采用无记名的形式，以邮寄的方式分发与回收问卷共发出问卷50份，回收49份（98%）。49名专家中，男性38名，女性11名；年龄35-81岁，平均（53.9±10.8）岁。平均从事神经内科专业时间为（29.2±10.5）年（11-55年）。其中，癫痫专业医生43名（87.8），平均从业时间（17.9±10.2）年（3-45年）。二.总体治疗策略：调查专家在新诊断特发性全面性癫痫患者与症状性部分性癫痫患者中所采用的逐步措施，即单药治疗、2种该药物联合、3种药物联合或4种药物联合。每步骤可为单选，亦可为多选。三、初始用药1新诊断特发性全面性癫痫：丙戊酸是3种发作类型(全身强直—阵挛发作、失神发作和肌阵挛发作)的一线药物且是惟—的首选药物。全身强直—阵挛发作的一线药物除丙戊酸外，还有托吡酯和拉莫三嗪。当丙戊酸治疗失败后，用于全身强直阵挛发作的首选药物拉莫三嗪，一线药物有拉莫三嗪、托吡酯与左乙拉西坦，，失神发作的首选与—线药物均为拉莫三嗪。肌阵挛发作无首选药物，一线用药是左乙拉西坦。拉莫三嗪或托吡酯治疗失败后的3种全面性发作的首选药物均为丙戊酸(表1)。表1.特发性全面性癫痫的初始与第二种药物治疗选择治疗步骤全身强直-阵挛发作失神发作肌阵挛发作首选（%）一线药物首选（%）一线药物首选（%）一线药物初始药物VPA（93.9）VPA,TPM,LTGVPA（93.9）VPAVPA（83.7）VPAVPA失败后LTG（85.1）LTG,TPM,LEVLTG（60.4）LTG无LEVLTG失败后VPA（89.6）VPA,TPM,LEVVPA（93.8）VPAVPA（85.4）VPA,LEVTPM失败后VPA（89.6）VPA,LTG,LEVVPA（93.9）VPA,LTGVPA（87.8）VPA,LEV注：VPA:丙戊酸LTG:拉莫三嗪TPM:托吡酯LEV:左乙拉西坦2.新诊断症状性部分性癫痫：初始药物首选均为卡马西平与奥卡西平。一线药物为卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦，在部分继发全面性发作中，除上述药物外，丙戊酸也进入一线药物。卡马西平、奥卡西平与拉莫三嗪是其他药物治疗失败后的首选药物。拉莫三嗪是卡马西平或奥卡西平治疗失败后的首选药物。部分继发性全面性发作的患者中，丙戊酸仍可作为第2种选择的一线药物(表2)。表2.症状性部分性癫痫的初始与第二种药物的选择治疗简单部分性发作复杂部分性发作继发性全面性发作治疗步骤首选（%）一线药物首选（%）一线药物首选（%）一线药物初始药物CBZ(89.8)OXC(67.3)CBZ,OXC,LTGTOM,LEVCBZ(93.9)OXC(72.9)CBZ,OXC,LTGTOM,LEVCBZ(87.8)OXC(64.6)LTG(50.0)CBZ,OXC,LTGTPM,LEV,VPACBZ初始药物LTG(64.6)CBZ(66.7)LTG,OXC,TPM,LEV,VPALTG(63.8)LTG,OXC,TPM,LEVLTG(63.0)LTG,TPM,OXC,LEV,VPALTG失败后OXC(83.3)CBZ(66.7)LTG,TPM,LEVOXC(83.1)CBZ(76.6)OXC,CBZ,TPM,LEVOXC(79.2)CBZ(70.8/LTG,TPM,LEV,VPAOXC失败后LTG(57.4)CBZ,OXC,LTG,TPM,LEV,VPALTG(59.6)LTG,TPM,LEVLTG(63.8)TPM(51.0)CBZ,LTG,OXC,TPM,LEV,VPAPHT失败后CBZ(66.7)OXC(72.3)LTG(61.7)CBZ,OXC,LTG,LEVCBZ(70.8)OXC(76.6)LTG(57.4)CBZ,OXC,LTG,TPM,LEVCBZ(63.8)LTG(58.7)OXC(62.5)CBZ,LTG,OXC,LEV,VPATPM失败后CBZ(68.8)OXC(68.1)LTG(59.6)CBZ,OXC,LTG,LEVCBZ(76.6)OXC(74.5)LTG(55.3)CBZ,OXC,LTG,TPMCBZ(75.0)LTG(59.6)OXC(68.1)CBZ,OXC,LTG,TPM,LEV,VPA失败后CBZ(72.9)OXC(71.7)LTG(57.4)CBZ,OXC,LTGTPM,LEVCBZ(83.0)OXC(80.4)LTG(55.3)CBZ,OXC,LTG,TPMLEVCBZ(77.1)OXC(71.7)LTG(56.5)CBZ,OXC,LTGTPM,LEVGBP失败后OXC(76.1)CBZ(74.5)LTG(65.2)OXC,CBZ,LTGTPM,LEVCBZ(78.7)OXC(82.2)LTG(63.1)CBZ,OXC,LTG,LEVTPMCBZ(75.4)LTG(69.6)OXC(68.9)CBZ,LTG,OXCTPM,LEV,VPALEV失败后CBZ(70.8)OXC(67.1)LTG(61.7)CBZ,OXC,LTGTPMCBZ(79.2)OXC(74.5)LTG(61.7)CBZ,OXC,LTG,TPMOXC(75.4)CBZ(70.8)LTG(66.0)OXC,CBZ,LTGTPM3．联合用药：在特发性全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选药物（表3)。表3：特发性全面性癫痫联合用药的首选组合药物A药物B全身强直阵挛发作失神发作肌阵挛发作LTGVPAVPAVPALEVVPAVPAVPATPMVPAVPAVPAVPALTGLTG-注：LTG拉莫三嗪；LEV左已拉西坦；TPM托毗酯；VPA丙戊酸；-无本共识结果提示，丙戊酸是与其他药物联合治疗特发性全面性癫痫的首选药物，与AAN共识一致。症状性部分性癫痫的药物治疗中，卡马西平(奥卡西平)+托吡酯、卡马西平(奥卡西平—左乙拉西坦、卡马西平(奥卡西平)+丙戊酸、丙戊酸+拉莫三嗪、拉莫三嗪+卡马西平(奥卡西平、及苯妥英+托吡酯是联合治疗症状性部分性癫痫的各种首选配伍(表4)。AAN共识中较多药物的首选联合用药为左乙拉西坦，但由于左乙拉西坦在国内上市时间不长，因此，本共识中将其作为首选联合用药者较少。表4症状性部分性癫痫联合的首选组合药物A药物B简单部分性发作复杂部分性发作部分继发全面性发作CBZTPMTPM,LEVTPM,VPAGBPOXCOXC,CBZOXC,CBZLTCVPA,TPMVPA,TPMVPA,TPMLEVCBZ,OXC,LTGCBZ,OXC,LTGCBZ,OXC,LTG,TPM,VPAOXCTPMLEVVPAPB---PHT-TPMTPMTPMCBZOXC,CBZOXC,CBZ,VPA,OXCVPALTG,CBZLTG,CBZ,OXC,LTG‘CBZ,OXC,注：注；CBZ卡马西平；GBP；加巴喷丁；LTG拉莫三嗪；LEV左已拉西坦；TPM托毗酯；VPA丙戊酸；PHT苯妥英钠；OXC奥卡西平；-无肝酶诱导：CBZ、PB、PHT为强肝酶诱导药物，最好不合用。苯妥英与卡马西平都作用于钠通道VPA、LTG、TPM与CBZ、PB、PHT合用，应增加前者剂量，撤退后者时，应减前者剂量。VPA与PB、PHT、CBZ合用时，VPA血浓度分别下降至76%、49%和66%。VPA+PB：使PB可致木僵，也可致昏迷（血氨