浅谈麻醉性镇痛药品

浅谈麻醉镇痛药物湖北省新华医院王星翘疼痛的定义疼痛:是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。分为躯体痛，内脏痛，神经性疼痛。镇痛药的概念和特点镇痛药：通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体，而产生镇痛作用，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用及停药戒断症状，故称阿片类镇痛药或麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药。镇痛药分类麻醉性镇痛药：杜冷丁，吗啡，芬太尼。他们均有强大的镇痛作用，但是反复应用容易成瘾，属于《麻醉药品管理条例》的范围。非麻醉性镇痛药：曲马多,高乌甲素。它们成瘾性相对小，镇痛作用弱于麻醉性镇痛药，但是强于解热镇痛药物。吗啡吗啡是一个历史悠久，疗效卓越的镇痛药，已有4000多年的历史。吗啡是鸦片中最主要的生物碱（含量约10-15%），1806年法国化学家F·泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长时间不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morpheus）的名字将这些物质命名为“吗啡”。吗啡吗啡是阿片受体典型的纯激动药。在阿片中的含量约为10％【别名】盐酸吗啡注射液,吗啡片，美施康定(吗啡控释片),美菲康（吗啡缓释片）。吗啡的药理作用特点吗啡通过作用阿片受体可使痛阀提高50％。对伤害性刺激所致的疼痛感觉均能有效抑制。抑制持续性钝痛比锐痛效果要好。且在疼痛出现前用药效果更好。神志不受影响，术中可能知晓。促进内源性组胺释放使外周血管扩张，血压下降；使脑血管扩张，颅压增高。（缺点）刺激眼植物神经有缩瞳作用。兴奋消化道平滑肌，张力增加。胆肾绞痛单独使用吗啡反加剧疼痛。对呼吸系统的作用特点可镇咳，镇吐。但因有成瘾性，不用于临床。明显产生呼吸抑制作用，表现为呼吸频率减缓，潮气量减少。抑制程度和剂量有关，大剂量可导致呼吸停止。老年人60岁，对吗啡敏感性较高，更容易呼吸抑制婴幼儿血脑屏障尚未健全，低脂溶性吗啡依然可以穿透，所以耐受性也很低。已有中枢抑制者，或服用镇静药物时。呼吸抑制会加重。抑制呼吸原因降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少急性中毒：呼吸频率可降至3~4次/分可用中枢兴奋剂拮抗呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因吗啡临床应用急性疼痛（严重烧伤，内脏绞痛，心肌梗死等。）心源性哮喘（扩张外周血管，减少回心血量；降低中枢呼吸敏感性；镇静作用。）麻醉前用药。目的是使病人镇静，减少麻醉药需要量。并使麻醉诱导平顺。成人剂量8～10mg，主张皮下或肌肉注射，生物利用度可达100％。口服仅有20％～30％。术后病人的自控性镇痛。癌症疼痛的治疗。不良反应与禁忌最常见：恶心，呕吐，尿潴留最危险：呼吸抑制。支气管哮喘慢阻肺，肺心病颅脑病及外伤待产妇1岁以内幼儿排尿困难者吗啡缺点吗啡有可导致欣快感而成瘾的副作用，且目前对吗啡的成瘾或戒断综合征尚无有效的根治方法，因而临床应用受到限制，逐渐被人工合成成瘾性小的药物替代。而在静脉麻醉和复合麻醉的历史中，麻醉深度不足，组胺释放作用，遗忘作用较差，抑制应急反应不充分等，弊多于利，近年来已被芬太尼家族等取代。杜冷丁杜冷丁学名哌替啶Meperidine，杜冷丁的镇痛效果是在1939年研究阿托品类生物碱时，不小心发现的。作为人工合成的麻醉药物，具有与吗啡类似的性质，但杜冷丁更有阿托品相似的结构和其药性副作用。这点非常重要，也是大多数医生所忽视的。杜冷丁普遍地使用于临床，但镇痛、麻醉作用较小，仅相当于吗啡的1／10，作用时间维持2—4小时左右。毒副作用也相应较小，恶心、呕吐、便秘等症状均较轻微，对呼吸系统的抑制作用较弱。杜冷丁作用特点总的来说镇痛作用与吗啡相似。呼吸抑制较弱。但有阿托品样作用，无缩瞳作用，反而引起瞳孔散大，抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛。杜冷丁临床应用皮下注射或肌注：每次25～100mg，极量：每次150mg，每日600mg。2次用药间隔不宜少于4小时。静注以每次0.3mg/kg为限。杜冷丁对各种剧痛如创伤性疼痛，手术后疼痛，内脏绞痛，晚期肺癌都有止痛效果。人工冬眠（杜冷丁，异丙嗪，氯丙嗪）心源性哮喘。哌替啶不适于治疗慢性疼痛近年来，随着人们对度冷丁毒副作用认识的不断深入，鉴于度冷丁的作用时间较短、毒性代谢产物半衰期长、易蓄积等缺陷，并由于近年来一些新型药物和剂型如吗啡控释制剂、芬太尼透皮贴剂等的出现，许多发达国家已不用度冷丁治疗晚期癌痛病人。世界卫生组织推荐的癌痛治疗《医生用药指导原则》中，度冷丁也为不推荐使用的药物。杜冷丁副作用度冷丁有一定的成瘾性，但比吗啡的依赖性弱。有轻微阿托品样作用，给药后可致心率加快，故室上心动过速患者不宜使用。长期静脉注射度冷丁还容易造成静脉刺激，形成局部结节静脉炎。长期肌肉注射将造成局部肌肉组织纤维化，而使局部肌肉组织失去对药物的吸收功能。芬太尼的发明由于吗啡在静脉麻醉和复合麻醉的历史中，麻醉深度不足，组胺释放作用等。20世纪60年代，保罗杨森博士发明了镇痛效果更为强大的新药——芬太尼。芬太尼高效镇痛，具有可靠的耐受性和安全性。短短的半个世纪芬太尼家族的研发应用开创了临床阵痛的新篇章。芬太尼家族的发展芬太尼1960年舒芬太尼1974年阿芬太尼1976年瑞芬太尼1996年德国2003年中国人类使用镇痛药物有4000多年历史，临床使用吗啡已有200多年。短短50年芬太尼fentanyl芬太尼为阿片受体激动剂，属强效镇痛药，药理作用与吗啡类似，镇痛效力为吗啡的80倍，呼吸抑制作用较吗啡弱，不良反应比吗啡小。静脉注射1分钟起效，维持作用30分钟。肌注7分钟起效，维持1-2小时。药理作用特点对循环功能影响轻微：芬太尼镇痛剂量2-10ug/kg，麻醉剂量30-100ug/kg很少引起低血压等血流动力学改变，正因为无组胺释放，很少引起心率与新肌力的变化。呼吸抑制作用依然存在：呼吸抑制时间长于镇痛时间用法用量麻醉前给药：0.05-0.1mg，于手术前30-60分钟肌肉注射。诱导麻醉：静注0.05-0.1mg,间隔2-3分钟重复注射维持麻醉：当患者出现苏醒状时静注或肌肉注射0.025-0.05mg一般术后镇痛：肌注，0.05-0.1mg可1-2小时重复给药。硬膜外腔注入4-10分钟起效，20分钟脑脊液浓度达峰值。芬太尼与其他药物相互作用单胺氧化酶不宜合用安定巴比妥类加强芬太尼作用，应减量阿托品便秘加重增加麻痹性肠和尿潴留危险西布曲明发生5-羟色胺综合症纳洛酮拮抗芬太尼钙离子拮抗剂严重低血压β受体阻断剂芬太尼的其它不良反应胸壁，腹壁肌肉僵直：见于麻醉诱导期间，其结果直接影响通气。处理方法，应用肌松剂快速气管插管或使用阿片拮抗剂。减慢注药速度可减少该反应发生。呛咳：多发于麻醉诱导期间，特别是快速推注更易发生。芬太尼透皮贴剂多瑞吉（芬太尼透皮贴剂，Durogesic）是目前唯一可透过皮肤吸收的新型强效阿片类镇痛剂，其镇痛作用强，副作用小疗效持续时间长达72小时，应用方便，在我国上市以来，取得了满意的止痛效果。多瑞吉透皮给药系统芬太尼透皮给药系统（transdermaltherapeuticsystem,TTS）可持续72h恒定的释放芬太尼，相同剂量比吗啡高50－100倍。该药分子量小，脂溶性强，刺激性小，溶于25％酒精的芬太尼透过TTS特殊的微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收利用率达90％以上。TTS优点：不受消化道，食物，药物影响，避免肝脏首过效应，中断给药方便。储库型和骨架扩散型芬太尼透皮贴剂1991年，储库型芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）上市，它是一个充填封闭型给药系统，控释膜控制着药物的释放速率。随着透皮技术的改进，新型骨架扩散型芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）应运而生。重新设计的背衬膜非常薄，保护着含药胶黏层，它可有效防止药物向外环境渗透。芬太尼分散、溶解在新的聚丙烯酸盐胶黏层内，可持续释放芬太尼。使用时,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂以稳定的速率持续释放芬太尼,后者通过皮肤进入微循环和体循环，在大脑与阿片类μ受体发生作用，减轻疼痛。与储库型芬太尼透皮贴剂相比较，这种新的剂型更小、更薄，弹性及黏附性更好，使用更方便，从而改善了患者对治疗的依从性，提高了临床治疗疗效，特别适合长期的慢性持续性疼痛的治疗。用法用量贴剂每三天用一贴，贴于锁骨下胸部或上臂皮肤。贴剂与其他阿片类及镇静剂合用，后者剂量应减少1/3。贴剂禁用于急性或术后疼痛，非阿片类镇痛剂有效者。贴片应从小剂量用起，50μ以上仅用于已耐受阿片类药物治疗的患者。贴剂打开后应立即使用，使用时应用手掌用力按压30秒。在更换贴剂时，应在另一部位使用新的多瑞吉。几天后才可在相同的部位上重复使用。剂量的调整未使用过阿片类药物的患者应以多瑞吉的最低剂量25μg/小时为起始剂量。每72小时应更换一次多瑞吉贴剂，剂量应依据个体情况逐渐增加直至达到止痛效果。若在开始使用后，止痛效果不满意可在3天后增加剂量。剂量增加的幅度通常为25μg/小时。但同时应考虑附加的其它疼痛治疗(口服吗啡90mg/日≈多瑞吉25μg/小时)及患者的疼痛现状。当剂量大于100μg/小时以上时，可以使用一片以上的多瑞吉贴剂。患者可能定时需要短效的止痛剂，以治疗突发性疼痛。在多瑞吉剂量超过300μg/小时时，一些患者可能需要增加或改变阿片类药物的应用方法。舒芬太尼临床用药经验舒芬太尼（sufentanil,suif）是1974年合成的强效μ受体激动药,是芬太尼N-4位取代的衍生物，属苯基哌啶类。20世纪80年代欧美等国已开始舒芬太尼麻醉的临床研究。随着研究不断深入,已证实舒芬太尼在许多方面优于芬太尼,其应用范围也不断扩大。2003年由德国IDT公司引进我国。舒芬太尼的药动学舒芬太尼的脂溶性高,亲脂性约为芬太尼的2倍,极易透过血脑屏障,并能迅速在脑内达到有效浓度,因此,虽然其消除半减期较芬太尼短,但由于与阿片受体的亲和力较芬太尼强，故不仅镇痛强度大,约为芬太尼的5～10倍,而且作用持续时间也更长。舒芬太尼在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织易清除。其经肝脏转化的代谢物从尿和胆汁排出,以原形从尿排除不到1%，其中去甲基舒芬太尼也有药理活性,效价约为舒芬太尼的1/10,即相当于芬太尼,这也是舒芬太尼作用时间长的原因之一。舒芬太尼的药效学舒芬太尼镇痛强度为芬太尼的5～10倍,作用时间为其2倍。是阿片类中较安全的一个,对呼吸的抑制小于芬太尼,对呼吸的抑制时间短于镇痛作用时间,且可被纳洛酮拮抗,对心血管的抑制也比芬太尼平稳，出现血压下降,心率减慢,可用阿托品对抗。舒芬太尼临床应用普外手术中的应用（甲状腺切除术，诱导插管，颈动脉内膜切除术等）冠脉搭桥手术产科手术硬膜外术后镇痛慢性疼痛者镇痛治疗icu中的应用（镇静和镇痛）脊柱外科的应用用药的途径和方法静脉内快速推注给药或静脉内输注给药。用药的时间间隔长短取决于手术的持续时间。根据个体的需要可重复给予额外的（维持）剂量。成人：当作为复合麻醉的一种镇痛成分应用时：剂量为0.5-5.0μg/kg体重做静脉内推注或者加入输液管中，在2-10分钟内滴完。当临床表现显示镇痛效应减弱时可按0.15-0.7μg/kg体重追加维持剂量（相当于舒芬太尼注射液0.2-1.0ml/70kg体重）。当作为单独的麻醉药用于静脉给药诱导时：剂量为8-30μg/kg体重。当临床表现显示麻醉效应减低时可按0.35-1.4μg/kg体重追加维持剂量（相当于舒芬太尼注射液0.5-2.0ml/70kg体重）。不良反应和禁忌典型的阿片样症状:如呼吸抑制、呼吸暂停、骨骼肌强直（胸肌强直）、肌阵挛、低血压、心动过缓、恶心、呕吐和眩晕、缩瞳和尿潴留。在注射部位偶