抗结核病药及抗麻风病药-药理学-40

第四十章抗结核病药及抗麻风病药AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs内容提要抗结核病药第一线抗结核病药第二线抗结核病药新一代抗结核病药抗结核药的应用原则抗麻风病药氨苯砜其他药物TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosisTuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis（TB）TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf~2years,especiallyifTBgetresistance.Tuberculosis结核杆菌的特点分枝杆菌属，抗酸染色阳性细菌胞壁含壁酸较其他细菌多对一般抗生素或抗菌药不敏感结核感染与危害2000年第四次全国结核病流病学调查：中国人口44.5%的感染，其中活动性肺结核：367/10万、痰涂片阳性率：122/10万，每年因结核致死总数达15万。2009年11月第五次结核病调查展开：了解全国结核病的流行状况和危害程度，评价《全国结核病防治规划（2001年~2010年）》的执行情况。TherapyofTuberculosisTimeMethodcurerate~1930sRestandNutrition25%1930s~50sArtificialpneumothorax40%1945Streptomycin1950sIsoniazid1970sRifampin1980sIsoniazid+Rifampin90%第一节抗结核病药第一线抗结核病药异烟肼利福平乙胺丁醇链霉素吡嗪酰胺第一节抗结核病药异烟肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。NCONHNH2INH作用机制至今尚未完全阐明，目前的几种观点：1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。对结核杆菌有高度选择性，疗效好可能作用机制：抑制分枝菌酸的合成对活动期的结核杆菌有杀菌作用，而对静止期的结核杆菌仅有抑菌作用单用易产生耐药性，与其他一线药联用可克服这一缺点作用特点体内过程口服吸收快而完全，生物利用度高在体内分布广泛，渗透力强，可穿透进入干酪病灶中。大部分在肝脏乙酰化代谢失活，少部分以原型经肾代谢。代谢速度个体差异大代谢类型与人群差异Rateofeliminationrapidslowt1/20.5~1.5h2~3hwhitepeople40%~50%50%~60%Chinese49.3%25.6%慢代谢型易发生不良反应血药浓度的个体差异临床应用对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用；规范化疗应按规定联合使用其他抗结核病药，以防止治疗失败或延缓耐药性的产生；对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。1.周围神经炎（慢代谢性人群多发）2.中枢神经系统饮酒、癫痫及精神病人慎用。同服VitB6有预防作用3.严重肝损害多见于高龄患者4.过敏反应：皮疹、药热或白细胞减少等5.用药期间偶有产生脉管炎及关节炎综合征不良反应药物相互作用异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。服用时饮酒或与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。利福平Rifampin(RFP)OCH3OCH3OHCH3OHCH3OCH3MeOCOCH3OHOHCH3OHNHOCH3CHNNNCH3O【抗菌特点】广谱抗生素对G+、G-、分枝杆菌、衣原体及病毒都有抗菌作用抑制敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶•MIC:0.005~0.5mg/LMBC:4~16foldsofMIC•口服生物利用度高，血浆蛋白结合率高，穿透力较强。•主要经肝代谢，是肝微粒体酶诱导剂。体内过程1.结核病与其他一线药合用2.麻风及其他敏感菌感染常见不良反应有：1.胃肠道反应2.肝毒性3.诱导肝药酶临床应用与不良反应CNHCH2OHHC2H5CH2CH2NHCC2H5CH2OHH乙胺丁醇（ethambutol）•选择性抑制结核杆菌。•口服吸收好，分布广泛，多数经肾排泄•常与其他一线药联用。•不良反应较少，严重的为视神经毒性，其发生与剂量、疗程相关。常用药物比较异烟肼(IHN,H)利福平(RFP,R)乙胺丁醇(EMB,E)Tb广谱:G±,Tb,衣原体Tb抑制分枝菌酸合成抑制DDRA抑制细菌RNA和胞壁合成+++++±++++++++++肝；快/慢代谢型肝肾轻，多与高剂量长期应用有关轻发生率低诱导肝药酶球后视神经炎吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide链霉素(SM,S)Streptomycin抗菌谱人型结核杆菌G+、G-、结核菌抗菌机制干扰细菌脱氢酶抑制蛋白合成抗菌作用杀灭细胞内结核杆菌对细胞内结核菌无效体内过程吸收快，分布广经肾代谢口服无效肾代谢不良反应肝毒性；高尿酸血症，关节症状多其他一线抗结核药第二线抗结核病药对氨基水杨酸钠乙硫异烟胺卡那霉素卷曲霉素环丝氨酸喹诺酮结核的初治免费！应避免形成耐药菌株，需用自费药物治疗。抗菌机制抗菌部位其他对氨水杨酸(PAS)抑制核酸合成胞外能延缓耐药性的产生乙硫异烟酸抑制菌体蛋白合成内/外不良反应多氨硫脲(TB1)抑制核酸合成外环丝氨酸(C3)抑制黏多糖合成内/外无交叉耐药性，神经毒性大二线抗结核药结核菌的耐药情况•病人(533例)耐药率RFP33.9%INH38.46%SM21.01%•结核杆菌(363株)耐药率多重耐药(INH,RFP)73株(INH,RFP,SM)69株新一代抗结核病药利福定利福喷汀司帕沙星耐多药结核病（MDR-TB）是指至少同时耐异烟肼、利福平二种药物的结核病。广泛耐药结核病（XDR-TB）是指结核病人不但对异烟肼、利福平耐药，同时还对氟喹诺酮类以及氨基糖甙类注射液耐药。抗结核药的应用原则1.早期患者一旦确认为结核病后立即给药治疗。早期结核杆菌对药敏感，易被抑制或杀灭；晚期疗效不佳。2.联合根据不同病情和抗结核药的作用特点联合两种或两种以上药物以增强疗效，并可避免严重的不良反应和延缓耐药性的产生。3.适量用药剂量要适当。药量不足难以达有效浓度，剂量过大易产生严重不良反应。4.全程规范用药不能随意改变药物剂量或改变药品品种，否则难以获得成功的治疗。推荐的规范化治疗方案1.2HRZS(E)/4HR6月治疗方案2.复发后再治疗方案中至少包含3种敏感药物，强化治疗需3个月，全程8～9个月3.耐药菌的治疗–是结核病复治的难题，预后不好–必须使用3种以上经药敏证实有效的抗结核药MDR结核病的治疗耐多药肺结核五联化疗方案：•1个敏感的一线药物：EMB/PZA/RFP/IHN•1个注射剂：SM/阿米卡星/卷曲霉素/卡那霉素•1个喹诺酮：氧氟沙星/环丙/司帕沙星•尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环丝氨酸、对氨水杨酸•其他药物：如阿莫西林/克拉维酸/氯法齐明必须在完全督导下进行！第二节抗麻风病药（antileproticdrugs）主要包括氨苯砜、利福平和氯法齐明等。对全世界的麻风患者，WHO推荐的多药联用治疗策略有明显的疗效，发病率降低90%，半数以上国家此病已经灭绝。WHO推荐的方案，为氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法齐明每月一次分别为600mg与300mg间服，疗程为2年。大纲要求1．常用抗结核病药（1）异烟肼、利福平、乙胺丁醇体内过程特点、抗菌作用与机制、临床应用、不良反应。（2）链霉素、对氨基水扬酸、卡那霉素、吡嗪酰胺的药理作用特点。2．药物的应用原则合理用药原则。3．抗麻风病药氨苯砜的临床应用及不良反应。A型选择题1．乙胺丁醇剂量引起的不良反应是A．视神经炎B．外周神经炎C．耳神经损害D．中毒性脑病E．粒细胞减少症2．抗结核杆菌作用强，能渗透入细胞内、干酪样病灶及淋巴结杀灭结核杆菌的药物是A．链霉素B．利福平C．乙胺丁醇D．异烟肼E．对氨水扬酸答案答案3．可产生球后视神经炎的抗结核药是A．乙胺丁醇B．利福平C．链霉素D．异烟肼E．卡那霉素4．抗结核杆菌作用弱，但有延缓细菌产生耐药性，常与其他抗结核药合用的是A．异烟肼B．利福平C．链霉素D．PASE．庆大霉素答案答案5．异烟肼治疗中引起末梢神经炎时可选用A．维生素B6B．维生素B1C．维生素CD．维生素AE．维生素E6．各种类型的结核病首选药是A．链霉素B．利福平C．异烟肼D．乙胺丁醇E．吡嗪酰胺答案答案7．有关异烟肼抗结核作用叙述错误的是A．对结核菌有高度选择性B．抗结核作用强大C．穿透力强，易进入细胞内D．有杀菌作用E．结核菌不易产生耐药性8．可作结核病预防应用的药物是A．异烟肼B．利福平C．链霉素D．PASE．乙胺丁醇答案答案9．目前最常用的抗麻风病药是A．苯丙砜B．氨苯砜C．醋氨苯砜D．利福平E．氯法齐明10．兼有抗结核病和抗麻风病的药物是A．异烟肼B．氨苯砜C．利福平D．苯丙砜E．乙胺丁醇答案答案A．利福平B．乙胺丁醇C．异烟肼D．卡那霉素E．对氨水扬酸11．需同服维生素B612．诱导肝微粒体酶，加速皮质激素和雌激素的代谢13．长期大量应用可致视神经炎14．尿中析出结晶，损害肾脏，碱化尿液可减轻15．对第八对脑神经损害严重答案答案A．异烟肼B．乙胺丁醇C．利福平D．吡嗪酰胺E．对氨水扬酸16．服用期间眼泪呈桔红色17．乙酰化代谢个体差异大18．可引起视野缩小19．可能诱发痛风20．在避光条件下使用答案答案21．第一线抗结核药物有A．青霉素B．异烟肼C．利福平D．乙胺丁醇E．对氨基水杨酸钠22．第二线抗结核药物是A．卡那霉素B．环丙沙星C．氧氟沙星D．对氨基水杨酸E．乙硫异烟胺答案答案23．抑制分枝菌酸用于结核病治疗的药物是A．利福平B．氨苯砜C．异烟肼D．链霉素E．乙胺丁醇24．异烟肼的不良反应有A．周围神经炎B．肝损害C．白细胞减少D．过敏E．耳毒性答案答案25．利福平用于治疗A．结核病B．胆道感染C．麻风病D．结膜炎E．耐药的金葡菌的感染答案简答题1.简述异烟肼的主要特点。2.简述利福平的临床应用及不良反应。3.简述抗结核药用药原则及联合应用的意义。选择题答案：1A6C7E8A9B10C2D3A4D5A11C16C17A18B19D20E12A13B14E15D21BCD22ABCDE23CE24ABD25ABCDE（1）抗菌作用：对结核杆菌有强大的抗菌作用，且有特异性，对其他细菌无效。（2）抗菌机制：①抑制分枝菌酸的生物合成；②与酶结合，引起细菌代谢紊乱。（3）应用：治疗各型结核病的首选药，单独使用还可用于结核病的预防。（4）不良反应：常见的有周围神经炎、眩晕、失眠，量大可见视神经炎、诱发惊厥等，还有肝损伤等。（1）临床应用：利福平是抗结核最有效的一线药之一。①与其他抗结核药合用治疗各种结核病及重症患者；②治疗耐药的金葡菌及其他敏感菌的感染；③治疗麻风病。（2）不良反应：①常见胃肠道反应；②少数病人可出现肝损伤（与异烟肼合用更易发生）和过敏反应，故用药期间应定期检查肝功能；③大剂量间隙疗法偶见“流感综合征”；④对动物有致畸作用，故妊娠早期妇女禁用。用药原则：早期用药、联合用药、足量用药、有规律用药。联合用药的意义：抗结核病药的联合应用可增强疗效、降低毒性、延缓耐药性的产生。（1）抗菌谱：①主要对需氧G－杆菌作用强；对G－球菌作用差②对某些G+菌有良好的杀菌作用③对厌氧菌无效（2）抗菌机制：①与细菌核蛋白体