抗菌药的联合应用

联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类。不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。（一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。（二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：1．混合感染。2．严重感染。3．感染部位为一般抗菌药物不易透入者。4．抑制水解酶的菌种感染。5．为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。（三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。1．葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时，联合用药以杀菌药物为优，如①庆大霉素加耐青霉素的青霉素；②庆大霉素加红霉素或氯霉素；③头孢噻吩或万古霉素加利福平。也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素，如①红霉素加氯霉素；②红霉素加庆大霉素或瞳那霉素；③红霉素加利福平或杆菌肽；④先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；⑤先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。2．肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。大多数大肠杆菌对链霉素、四环素耐药但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、氟哌酸等耐药率低，氨基糖甙类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用有其优点，但因耐药菌株多，所以常需联合用药，如①氨基糖甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等），β-内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。3．绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重，多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。4．变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素。5．伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升，甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用。6．链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强，如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素（或其它氨基糖甙类抗生素）效果很好。（四）抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶硷、耐火酸氢钠等）配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与其它药物联用如与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。此外，抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效。因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。在治疗感染性疾病时，为了增抗生素的疗效，缩短病程，减少细菌耐药性的产生，我们常常把两种或两种以上的抗生素联合起来使用，叫做“抗生素的联合用药”。现代临床药理学认为，联合使用抗生素可能出现以下四种情况：一、增强作用：两种抗生素联用时的效果大于它们单独使用时的效果之和；二、相加作用：它们联用时的效果等于单用两种抗生素效果之和；三、无关作用：两种抗生素联用的效果，仅相当于其中一种具有较强作用的抗生素的效果；四、拮抗作用：两种抗生素联用时的效果反而小于它们分别使用时的效果之和。我们联合使用抗生素的目的是为了增强疗效，缩短病程，如果联合使用抗生素后得到的是无关作用或者是拮抗作用，这不仅降低疗效，不利于缩短病程和加快病愈，而且还会增加不良反应的发生率。临床实践证明，两种杀菌性抗生素联合使用时，其产生增强或协同作用的机会较多，比如常见的青霉素联用庆大霉素，这两种抗生素联合使用后之所以表现为增强作用，主要是因为青霉素抑制了敏感细菌繁殖期的细胞壁合成，而庆大霉素则抑制了敏感细菌静止期的蛋白质合成，二药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡；两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用，比如红霉素联用氯霉素，红霉素联用四环素，或四环素联用氯霉素等，这些快速性抑菌性抗生素联合使用后之所以表现为相加作用，主要是因为它们均是通过抑制敏感细菌的蛋白质合成而起作用的，作用途径相同；而杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，一般多表现为无关作用或拮抗作用，比如青霉素联用红霉素、四环素或氯霉素等，这是因为青霉素是快速性杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用较强，而红霉素、四环素和氯霉素则是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，如果把它们与青霉素联用，则无形中削弱了青霉素的杀菌能力，而青霉素也无形中削减了红霉素、四环素和氯霉素的抑菌能力。有临床药学工作者统计过，联合使用抗生素约60%～70%的情况下都表现为无关作用或相加作用；约20%～25%的情况下表现为增强作用；约10%～15%的情况下表现为相互拮抗作用。在临床中使用抗生素治疗感染性疾病时，凡使用一种抗生素能够达到治疗目的时，尽量不要使用第二种和第三种，只有对那些感染特别严重、估计有两种以上细菌合并感染、或估计使用一种抗生素难以控制感染时，才考虑联合使用相应的抗生素。抗菌药物是临床应用范围广，品种繁多的一大类药物，抗菌药物的合理应用体现在选择的药物品种、剂量、用药时间、给药途径、疗程是否与患者的感染状况及其生理、病理状态相适宜，目的是有效控制感染，同时防止人体内菌群失调，减少患者药物不良反应与细菌耐药性的产生。因此，要求医院要有严格的管理措施促进和保证抗菌药物的合理应用，临床医生使用抗菌药物要严格掌握适应症并遵循安全、有效、经济的原则。一、抗菌药物使用基本原则与要求(一)抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用(个别也可局部应用)的各种抗生素以及喹诺酮类、磺胺类、硝基咪唑类、硝基呋喃类等化学合成药。抗菌药物用于细菌、衣原体、支原体、立克次体、真菌等所致的感染性疾病，非上述感染原则上不用抗菌药物。(二)力争在使用抗菌药物治疗前，正确采集标本，及时送病原学检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。未获结果前或病情不允许耽误的情况下，可根据临床诊断针对最可能的病原菌，进行经验治疗(附表1)。一旦获得感染病原培养结果，则应根据该病原菌的固有耐药性与获得性耐药特点以及药敏试验结果、临床用药效果等调整用药方案，进行目标治疗(三)感染性疾病的经验治疗直接关系到患者的治疗效果与预后，因此十分重要，需认真对待。在经验治疗前应尽快判断感染性质，对轻型的社区获得性感染，或初治患者可选用一般抗菌药物。对医院感染或严重感染、难治性感染应根据临床表现及感染部位，推断可能的病原菌及其耐药状况，选用覆盖面广、抗菌活性强及安全性好的杀菌剂，可以联合用药。对导致脏器功能不全、危及生命的感染所应用的抗菌药物应覆盖可能的致病菌。(四)培养与药敏试验结果必须结合临床表现评价其意义。根据临床用药效果，尽快确定致病菌及其耐药状况，以便有针对性地选用作用强的敏感抗菌药。无感染表现的阳性培养结果一般无临床意义，应排除污染菌、正常菌群和寄殖菌的可能(五)临床医生在使用抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的适应症、毒副反应和给药剂量、用法，制订个体化的给药方案。限制无指征的抗菌药物使用，非感染性疾病和病毒性感染者原则上不得使用抗菌药物。选用药物应以同疗效药物中的窄谱、价廉的药物为先。力求选用对病原菌作用强，在感染部位浓度高的品种，此外要综合考虑以下因素：1．患者的疾病状况：疾病、病情严重程度、机体生理、病理、免疫功能状态等。2．药物的有效性：包括抗菌药物的抗菌谱，抗菌活性、药代动力学特点(吸收、分布、代谢与排泄，如半衰期、血药浓度、组织浓度、细胞内浓度等)，药效学特点及不良反应等。3．本地区、医疗机构、病区细菌耐药状况：选用病原菌敏感的抗菌药物。4．给药途径：应根据感染的严重程度及药代动力学特点决定给药途径，轻症感染尽量选用生物利用度高的口服制剂。5．有多种药物可供选用时，应以窄谱、不良反应少、价廉者优先。6．其它：药物的相互作用、供应等。(六)抗菌药物的更换：一般感染患者用药72小时(重症感染48小时)后，可根据临床反应或临床微生物检查结果，决定是否需要更换所用抗菌药物。(七)疗程：一般感染待症状、体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药2—3天，特殊感染按特定疗程执行。(八)抗菌药物治疗的同时不可忽视必要的综合治疗，不过分依赖抗菌药物。有局部病灶者需同时进行局部引流等治疗。(九)尽量避免皮肤粘膜局部用药，以防对临床常用药物耐药的菌株产生。若局部感染较轻，或感染较重但全身用药在局部感染灶难以达到有效浓度时，可考虑局部选用如下外用制剂：呋喃西林、新霉素、杆菌肽、磺胺嘧啶银、莫匹罗星、磺胺醋酰钠等。不允许擅自将全身用制剂在局部使用，包括抗菌药物的呼吸道吸人给药。(十)加强对抗菌药物使用中的不良反应监测，及时发现不良反应并妥善处置，认真执行药品不良反应报告制度。疗程中对已知或发生率高的不良反应进行临床监测，并采取必要的防治措施。必须使用某些不良反应明显的抗菌药物时，尤其是老年、婴幼儿及肾功能减退等患者应进行治疗药物浓度监测，提高用药的安全性和疗效。对较长时间使用抗菌药物的患者，要严密监测菌群失调、二重感染，特别是深部真菌感染。(十一)对病情复杂的难治性感染病例，应组织有关专业人员进行会诊，制定给药方案，提高治疗效果。制定抗菌药物治疗方案时应注重药物的成本一效果比。二、医院对临床抗菌药物使用的管理(一)各医疗机构应将临床抗菌药物应用的管理纳入医院医疗质量管理和综合目标考核中，要有具体的管理办法并有保证实施的监督措施。(二)各级医疗机构应在医疗质量管理委员会内成立“合理使用抗菌药物专家咨询小组”，由主管业务院长、医院感