教学目的掌握药物的跨膜转运方式与影响因素

教学目的：掌握药物的跨膜转运方式与影响因素；理解首过效应、肝药酶、肝肠循环、半衰期、表观分布容积、生物利用度、血浆清除率和血药稳态浓度等概念；掌握零级动力学和一级动力学消除的特点；了解影响药物吸收、分布、生物转化与排泄的因素；了解多次恒速给药稳态血药浓度、负荷量，维持量的计算。课时数：3课时。第二章药物代谢动力学吸收排泄分布转化---------药动学过程--------药效学过程效应药物指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代谢（Metabolism)及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和转化。作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。药代动力学:一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其规律的学科。ADME系统以水杨酸为例:血浆浓度(mg%)5-102535-4055-85160-180效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒致死血药浓度和药物效应相关大多数药物的效应大小与血药浓度直接相关，因为血浆是影响受体部位内环境组成的最直接的途径。一、药物的转运和吸收过程药物的跨膜转运方式*被动扩散(Passivediffusion)：大多数药物的转运方式。特点:顺浓度差、不耗能、无饱和性、无竞争、可平衡。影响因素：分子量、脂溶性、极性*主动转运(Activetransport)：部分药物的转运方式。特点：可以逆浓度差、耗能、载体对药物有选择性、单向性、转运能力有饱和性（同类药竞争性抑制）。*其它第一节体内过程则解离度==10pH-pka[A-][HA]*弱酸性药:HAKaH++A-弱酸性药物在pH值增高时解离度、吸收][]][[HAAHKa两边取对数:pH-pka=lg[A-][HA]二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境pH有关BH+B+H+KaKa=[H+][B][BH+]两边取对数:pka-pH=lg————[BH+][B]则解离度=————=10pka--pH[BH+][B]即:弱碱性药物在pH值低的环境下解离型增加。*弱碱性药：当药物解离50%时,10pH-pka=1=100即：pka在数值上等于药物50%解离时溶液的pH值。10pka-pH=1=100pH=pKa弱酸性药物：弱碱性药物:当pH=pka时，弱酸性药和弱碱性药均有50%发生解离。1)pka等于药物解离一半时溶液的pH值，它决定于药物本身的性质,与环境pH无关。2)对于pka在3-7.5的弱酸性药物和pka在7-11的弱碱性药物，其解离度受环境pH的影响很大。3)强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因而都不受pH的影响。三、药物的吸收1.口服吸收途径:首关消除(firstpasselimination):口服吸收的药物经过肠黏膜及肝（门脉循环）时被灭活代谢，使到达体循环的药量减少。指药物从给药部位进入血液循环的过程，该过程的速度和程度是影响血药浓度的重要因素。转运方式:被动转运为主。生物利用度(Bioavailability,F)：血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。是衡量剂型优劣的重要指标。血药浓度时间MTCMECABCAUC(血管外）AUC(血管内）绝对生物利用度=×100%(AUC：Areaunderthecurve,血药浓度时间曲线下的面积)吸收速度:吸入,舌下,直肠,肌内,皮下,口服,皮肤2.粘膜下血管吸收肛栓:直肠粘膜下血管吸收，存在部分首关消除舌下含片:舌粘膜下血管吸收3.透皮吸收：脂溶性高的药物4.注射给药皮下(sc),肌注(im),静注(iv)5.气道吸入奎尼丁普萘洛尔酸性糖蛋白白蛋白洋地黄华发令脂肪酸安定碱性药物四、药物的血浆蛋白结合和分布1.药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合的意义:活性及转运能力暂时丧失。有可逆性、饱和性、竞争性，导致药物相互作用。华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令保泰松保泰松保泰松保泰松药物分布的一般规律•再分布现象(Redistribution):药物从血流量相对较多的组织器官向相对较少的组织器官转移的过程。•药物的体内分布是不均匀的，有选择性。•给药后一段时间，血液和组织器官中的药物浓度达到相对平衡（间接反映）。2.药物的分布指药物通过血液和各组织屏障转运至各组织的细胞间液和细胞内液。分布过程使血药浓度降低，是药物自血浆消除的方式之一（另两种为转化和排泄）。表观分布容积（apparentvolumeofdistribution)指药物浓度在血液和组织间达到平衡时，按血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体积。即达到平衡时血药浓度与药物总量的比值。)/)(LmgCmgAVd（Vd的数值可了解药物在体内的分布情况：5L：血浆容量；10-20L：细胞外液容量；40L：细胞内、外液容量（全身体液）；100L以上者：药物集中分布于某一器官。Vd的意义：不代表真正的体积，仅为血药浓度与体内药量的联系参数。普通成人体重60kg,总体液36L,血浆2.5L,组织间液约8L，细胞内液约25L。如digoxin的Vd=600L,为该药亲组织性的表现。影响药物分布的因素药物与血浆蛋白结合的%；器官血流量与血管通透性；与组织的亲和力；组织屏障：1)血脑屏障2)胎盘屏障五、药物的生物转化或代谢除少数几种极性大的强碱和强酸性药物之外，大多数药物在体内均要发生一种或多种形式的化学变化，即生物转化。生物转化使大多数药物的活性降低或消失，亦有部分药物活性增强，还可形成毒性中间体。1.药物代谢的酶系催化酶主要有两类：专一性酶:胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统，主要存在于肝脏的内质网，又称肝药酶。最主要的肝药酶是细胞色素P450（cytochromeP450,CYP）酶系。与药物代谢密切相关的：CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4。肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示意图P-450Fe3+P-450Fe2+DHP-450Fe2+-o2DHP-450Fe2+-o2-DHP-450Fe3+DOHDHe-e-o22H+H2ODOHP-450Fe3+DH第一个e－从NADPH-细胞色素P450还原酶传来；第二个e－从NADPH-细胞色素P450还原酶或NADH-细胞色素b5还原酶途经传来。选择性低变异性大被诱导或抑制诱导剂：巴比妥、乙醇、保泰松、苯妥因钠、利福霉素、灰黄霉素等影响对象及后果：洋地黄毒甙、类固醇、口服降糖药、抗凝药代谢加快。临床意义：药物敏感性下降。抑制剂：西米替丁、氯霉素、异烟肼、糖皮质激素等影响对象及后果：安定类、苯妥因、口服降糖药、口服抗凝药、三环类抗抑郁药、环磷酰胺等代谢减慢。临床意义：药物毒性反应增加。2.药物代谢反应的类型包括两相反应•第一相反应：氧化、羟化、还原、水解等。形成的药物代谢产物极性加大，活性降低或消失，但有些原药经此形成的产物活性可大大增加。•第二相反应：主要为结合反应药物分子中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外。六、药物的排泄排泄或分泌器官:肾、肺、肠、胆道、乳腺、汗腺等。1.肾排泄:2.胆汁排泄：抗菌药有利于对肝胆系统感染的治疗。肝肠循环(hepatoenteralcirculation)的临床意义：药物作用时间明显延长。第二节药代动力学基本概念及常用参数计算当进入体内的药物较少且均匀分布，机体的消除能力未饱和，血药浓度呈恒比消除，则有:dC/dt=-KC积分后得:C(t)=Coe-kt,lnCt=lnC0-kt,(logCt=logCo-K/2.303.t)当血药浓度下降一半时，即Ct=1/2Co，t1/2=0.693/K（Ke为消除速率常数）t1/2：药物的血浆半衰期，即血浆浓度下降一半所需要的时间。此时为常数。一、常用药动学参数及其意义一级速率1.速率过程一级消除动力学按血药浓度定比消除特点：1）半衰期恒定，与血药浓度高低无关；2）停药后，约经5个t1/2，药物从体内消除；按相同剂量，t1/2间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态血药浓度。①停药后，At=A0•e-kt,k=0.693/t1/2,t=n•t1/2At=A0•e-0.693•n=A0•(1/2)nn=5时，At＝3％A0②每隔t1/2给药一次（A0），体内药量，At=A0（1－e-kt）=A0[1－(1/2)n]当n＝5时，At＝97％A0当进入体内的药物较大且均匀分布，机体的消除能力已饱和，血药浓度呈恒量消除，则有:dC/dt=-KC0,C(t)=Co-Kt,t1/2=Co/2K即药物的血浆半衰期随着血药浓度的增加而延长，容易发生毒副作用，此为0级动力学。0级速率0级消除动力学按恒定速度定量消除有些药物的主动转运和生物转化符合Michaelis-menten氏方程式:CKmCVdtdCmaxKm为米氏常数,等于反应速度为Vmax一半时的药物浓度•当KmC时（小剂量）,体内药量远低于机体消除能力,上式可写为:CkVdtdCmmax仍符合一级动力学过程；•当CKm时（大剂量）,体内药量超过了机体消除能力,上式可写为:maxVdtdC此时药物代谢速率与血药浓度无关按恒速进行，符合0级动力学过程。米氏消除动力学混合型消除：高浓度为0级；低浓度为一级。2.半衰期(t1/2):=0.693/K包括吸收半衰期、消除半衰期、分布半衰期等。消除半衰期是确定给药间隔的重要因素。3.生物利用度F4.表观分布容积Vd5.清除率（Clearence)CL=KeVd清除率CL并不是实际的药物消除速率，而是消除速率（RE）与血药浓度（Css)之间的比例因素（RE=CL•Css)，是消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。是一个独立于给药剂量的药动学参数，反映肝肾清除某种药物的能力，并受肝肾功能的影响。利用清除率CL可计算维持稳态血药浓度所需的剂量Dm，以设计合理的给药方案。1.连续多次给药临床最常用的给药方式是多次给药：固定剂量、固定间隔。1）非静脉滴注时：在一级动力学药物中，当每次剂量和用药间隔时间均相同时，给药过程中血药浓度可逐次叠加，药时曲线先成锯齿型逐渐上升。Ct=C0(1-e-kt),t以t1/2记时(t=n*t1/2),则：Ct=C0(1-e-0.693*n),即：Ct=C0[1-(1/2)n],求算体内药物累积量当n=5时，Ct=97％C0一般需5个半衰期，体内药物及血药浓度由于积蓄而逐渐趋向稳态，即达坪浓度。二、连续多次给药血药浓度的变化2）静脉滴注时：坪浓度，即稳态血浓度Css(Steadystateconcentration)为一水平直线。Css=FD/KVdT=t1/2FD/0.693VdT=1.44t1/2FD/VdT式中D------每次给药剂量，mg/kg；T------用药时间间隔，h2.多次给药负荷剂量（DL）的确定：⑴静脉滴注时：使静脉滴注开始时血药浓度已处于稳态血浓度，即Css。则给药DL=Ass=Css·Vd因为Vd=CL/Ke，CL·Css=RE（消除速度），而稳态时消除速度与静脉滴注速度相等，即RE=RA(滴注速度)，Ke=0.693/t1/2，故Ass=Css·CL/Ke=RE/Ke=RA/Ke=1.44·t1/2·RA即在静脉滴注开始前，静脉推注第一个半衰期的给药量的1.44倍可立即达到Css。⑵非静脉滴注时：按半衰期给药，Ass=Ass·e-Kt+Dm（Dm为维持剂量，即t时间内的消除量）DL=Ass=Dm/（1-e-Kt）当t=t1/2时，由t1/2=0.693/K，得DL=Dm/（1-e-0.693）=2Dm即按半衰期作给药间隔可采用首剂加倍，在第一个半衰期末达到稳态血浓度。思考题：1.什么是首过消除和生物利用度？2.一个弱碱性药在酸、碱环境中其跨膜转运有何特点？3.肝药酶有何特点？4.比较一级零级动力学不同点。