新剂型药理毒理

程鲁榕2007.6沪新药剂型研发的药理毒理技术要求与问题新药剂型研发的新药剂型研发的药理毒理技术要求与问题药理毒理技术要求与问题一、挑战一、挑战二、要求与问题二、要求与问题四、结语四、结语主要内容主要内容重重点点2007.6化药、中药和天然药物、生物制品化药、中药和天然药物、生物制品化药、中药和天然药物、生物制品一、挑一、挑战战2007.6迅速发展迅速发展新剂型新剂型药理药理研究研究毒理毒理研究研究挑战挑战挑战2007.6™™药物输送技术（药物输送技术（DDT)DDT)－新型肽样输送剂：－新型肽样输送剂：提高生物利用度提高生物利用度--证明？证明？－肠道滞留技术－肠道滞留技术－纳米药物输送－纳米药物输送控释：控释：结肠定位结肠定位--证明？证明？－胃滞留技术－胃滞留技术胃内滞留片（胃漂浮片）：胃内滞留片（胃漂浮片）：延长释放时间、改善吸收延长释放时间、改善吸收提高生物利用度。提高生物利用度。--证明？证明？2007.6缓、控释剂型缓、控释剂型••速溶速溶//崩剂型崩剂型：首过效应↓：首过效应↓••黏附剂型黏附剂型：局部滞留：局部滞留••吸入释药剂型吸入释药剂型：全身作用：全身作用••纳米纳米释药剂型释药剂型：表面积：表面积↑↑••PEGPEG化剂型化剂型：：半衰期半衰期↑↑、毒性、毒性↓↓•新型靶向脂质体：：长循环、长循环、免疫、热敏、pH敏感…2007.6证明？证明？™证明新剂型-生物利用度提高-疗效↑同时，毒性？-释放速度↑-起效/疗效↑、毒性？-体内持续时间↑-疗效↑、毒性？-胃肠定位滞留-局部疗效↑、毒性？挑战2007.6通过什么方法或手段-技术支持？通过什么方法或手段-技术支持？™选择什么试验证明预期目标生物利用度（BA）生物等效性（BE）受试制剂血药浓度参比制剂-安全性?受试制剂血药浓度参比制剂-有效性?受试制剂变异大时-安全性？有效性？2007.6挑战™选择什么试验证明预期目标当出现以上BA、BE改变较大或某些药物难以进行PK-主要药效？-毒性试验？-其他试验？挑战2007.6复方XXX软胶囊栓片剂软胶囊栓™细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎以及混合性阴道炎。™复方三种成分剂量均增加1倍-依据？-安全性？原剂型基础上的开发也需要再评价药效？药代？毒性？2007.6XXXX肠溶片抗感染药片剂肠溶片™pH值对稳定性的影响？™释药和吸收变化对PK影响？™考虑提供与原剂型比较的依据药代？药效？毒性？定位？2007.6™™生物技术药物生物技术药物肽和蛋白质肽和蛋白质::胃肠道易降解胃肠道易降解胃肠道吸收不理想胃肠道吸收不理想－改变途径－改变途径肺肺鼻腔鼻腔2007.6方法？方法？22％磷酸克林霉素阴道乳膏％磷酸克林霉素阴道乳膏™™首个首个单剂单剂治疗昀常见的细菌性阴道病治疗昀常见的细菌性阴道病™™KVKV公司公司VagiSiteVagiSite生物粘附生物粘附专利释药技术专利释药技术™™疗效可与疗效可与CleocinCleocin阴道乳膏用药阴道乳膏用药77日媲美日媲美™™顺应性达顺应性达9595％％对照药（对照药（77日给药）为日给药）为6565％％了解关键的技术支撑，规避简单的仿制了解关键的技术支撑，规避简单的仿制了解关键的技术支撑，规避简单的仿制二、要求与问题二、要求与问题2007.6•立题设想与评价•前期调研与设计•试验评价与调整几点考虑几点考虑2007.6立题设想与评价立题设想与评价2007.6优化选题优化选题科学试验科学试验客观评价客观评价选题选题走向走向成功的起步成功的起步2007.6途径不变途径不变：：片剂片剂→→滴丸剂滴丸剂片剂：片剂：11片片//次次滴丸：滴丸：1212丸丸//次次BEBE试验试验--生物等效生物等效--体积增加体积增加--临床服用顺应性？临床服用顺应性？--服用剂量准确性？服用剂量准确性？择优择优2007.6途径不变途径不变：：片剂-口腔崩解片™片剂：250mg/次，3/天™崩解片：至少4-8片/次12-24片/天-口腔生理-可行性？-必要性？顺应顺应2007.6途径改变途径改变：：片剂（口服）片剂（口服）--凝胶剂（局部）凝胶剂（局部）牙周、牙髓炎牙周、牙髓炎……临床感染特点？临床感染特点？给药剂型特点？给药剂型特点？特殊给药部位吸收？特殊给药部位吸收？无证实优于口服的数据无证实优于口服的数据2007.6证据证据途径改变途径改变：：片剂→针剂-内分泌用药•长期静脉给药-依从性？•药理毒理-特点？•临床选择-同类药物？2007.6必要必要前期调研与设计前期调研与设计2007.6盐酸氢吗啡酮缓释胶囊盐酸氢吗啡酮缓释胶囊FDA2005FDA2005年年77月：月：强效麻醉镇痛药强效麻醉镇痛药++乙醇乙醇//饮酒饮酒可导致药物迅速释放可导致药物迅速释放,,血药浓度升高血药浓度升高呼吸抑制、昏迷甚至死亡呼吸抑制、昏迷甚至死亡企业暂停销售企业暂停销售我国的反应？我国的反应？2007.6跟踪国际跟踪国际掌握昀新发展动态掌握昀新发展动态左炔诺孕酮埋植剂左炔诺孕酮埋植剂--植入一次植入一次55年内避孕年内避孕20002000年美上市年美上市昀终退出市场昀终退出市场----严重头痛、抑郁症严重头痛、抑郁症2007.6跟踪国际跟踪国际某研究所：某研究所：颗粒剂改咀嚼片颗粒剂改咀嚼片受理日为受理日为2005.7.62005.7.6：简单改剂型：简单改剂型2005.6.232005.6.23：国食药监注：国食药监注[2005]238[2005]238号文：号文：自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，的申请以及增加新适应症的注册申请，应应当由具有相应生产条件的药品生产企业提当由具有相应生产条件的药品生产企业提出出””。。2007.6了解国内了解国内™丸-滴丸、胶囊-软胶囊，片-分散片原剂型工艺，多味药材生粉直接入药™丸-咀嚼片：6片/次，1.55g/片，9g/次™片-胶囊：2/日-3/日；服用9粒/次™片剂-滴丸：3～6片/次，1～2g/次55mg/粒重，5.8g（约105粒）/每袋1～2袋/次（5.8～11.6g）了解国内了解国内尼莫地平尼莫地平::改善蛛网膜下腔出血后引起的神改善蛛网膜下腔出血后引起的神经损伤经损伤美仅批准胶囊剂美仅批准胶囊剂--为钙通道阻滞剂，降血压为钙通道阻滞剂，降血压SFDASFDA网站：片剂、胶囊剂、胶丸和网站：片剂、胶囊剂、胶丸和注射剂注射剂FDAFDA网站网站::美仅批准口服胶囊（美仅批准口服胶囊（30mg30mg））FDA(2006.2.15)FDA(2006.2.15)：：尼莫地平尼莫地平说明书中加黑框说说明书中加黑框说明：明：切勿静注或其他非消化道给药，只能口切勿静注或其他非消化道给药，只能口服。服。静注加剧药理作用静注加剧药理作用--心血管衰竭，甚至死心血管衰竭，甚至死亡。亡。避免盲目避免盲目™缜密的设计方案™规避研发的误区了解临床了解临床结合剂型结合剂型权衡利弊权衡利弊2007.6改剂型改剂型口服制剂口服制剂栓剂栓剂针对感冒发热针对感冒发热用药人群用药人群：成人：成人剂型与临床人群使用特点剂型与临床人群使用特点了解临床了解临床片片栓剂（栓剂（阴道炎）阴道炎）药物组成：抗生素药物组成：抗生素++抗滴虫抗滴虫++抗真菌抗真菌发病机理：菌群失调的治则发病机理：菌群失调的治则--调整阴道微生态环境调整阴道微生态环境临床：临床：常见常见：滴虫与细菌或：滴虫与细菌或滴虫与滴虫与真菌混合感染真菌混合感染少见少见：真菌和细菌混合感染：真菌和细菌混合感染极少极少：滴虫、细菌、真菌三者混合感染：滴虫、细菌、真菌三者混合感染药物：药物：此硝唑咪唑类可同时抗滴虫此硝唑咪唑类可同时抗滴虫//细菌细菌了解重点了解重点开发老药需重视再评价口服剂型注射液™口服剂型有效，且安全性较大™iv及ip长毒毒性明显-途径改变所致？™药效及毒性均未与口服途径比较补充：™安全/有效：与口服比较未显示优势避免盲目，注重比较研究结合剂型结合剂型XXXX注射液氟喹诺酮类（口服→注射液）™已知光毒性™光不稳定较口服高20倍，易产生降解产物（结构/毒性不清™国内临床口服已有光毒性™口服BA90%，已有同类安全注射液权衡利弊权衡利弊增加有潜在安全问题制剂的必要性•统军的指挥人员•立题的专家论证•试验的阶段安排•阶段的小结分析•及时的调整补充2007.6•问题的必要沟通问题的必要沟通--无相应法规指南可循无相应法规指南可循--试验设计的可行性试验设计的可行性特殊给药部位特殊给药部位颅内颅内//心内心内//腔道腔道皮肤给药部位皮肤给药部位完整完整//破损破损替代途径替代途径2007.6皮肤用药皮肤用药皮肤光敏毒性皮肤光敏毒性--无通过无通过GLPGLP实验室实验室--某些特殊结构、成分某些特殊结构、成分（药物和赋形剂）（药物和赋形剂）--文献报道的替代文献报道的替代皮肤吸收：体外的替代皮肤吸收：体外的替代2007.6立题的确认试验技术难题拟解决的问题必要的专家论证必要的专家论证2007.6依据剂型特点选择方法与科学设计2007.6™™缓控释制剂的要求缓控释制剂的要求2007.6中药-注册分类8-缓释、控释制剂临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂生物学对比试验考虑中药的特殊情况：纯度高的、有明确指标成分-PK成分复杂的：药效比较毒性比较2007.6化学药品化学药品--注册分类5--对于存在对于存在明显安全性担忧明显安全性担忧（如（如安全性范围安全性范围比较小、给药剂量明显增加比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释）的缓、控释制剂：一般应提供与常释制剂比较的制剂：一般应提供与常释制剂比较的单次单次给药的动物药代研究。给药的动物药代研究。--局部用药除按所属注册分类及项目报送相局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目应资料外，应当报送资料项目2121，必要时，必要时应当进行局部吸收试验。应当进行局部吸收试验。2007.6™™剂量明显增加、安全范围窄或可能影剂量明显增加、安全范围窄或可能影响生命体征响生命体征--αα受体阻制剂：多见体位性低受体阻制剂：多见体位性低BPBP™™体内分布改变体内分布改变--脂质体脂质体--潜在新的毒性？潜在新的毒性？2007.6™™常释片常释片--缓释剂：缓释剂：降血压降血压™™途径不变途径不变™™剂量增加剂量增加：：2/2/日日1/1/日日安全保证？安全保证？™™药代比较药代比较--单单//多剂量多剂量？？2007.6设计考虑设计考虑™™注射剂注射剂脂质体注射剂脂质体注射剂：抗肿瘤：抗肿瘤™™途径不变、剂量不变途径不变、剂量不变™™药代比较？药代比较？™™药效比较？药效比较？--结合分布结合分布™™急毒？急毒？™™长毒？长毒？2007.6设计考虑设计考虑™™其他剂型的要求其他剂型的要求2007.6中药：注册分类8（除缓释、控释）-生产工艺有质的改变，提供新制剂与原制剂药效学的对比试验及毒理学研究-生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理2007.6™™改变途径：创新和仿制剂型改变途径：创新和仿制剂型化学药品化学药品--注册分类2一般情况下应提供一般情况下应提供与原途径比较与原途径比较的药代的药代和和//或相关毒理研究（如重复给药毒性和或相关毒理研究（如重复给药毒性和//或局部毒性）或局部毒性）化学药品化学药品--注册分类3重视仿制剂型中辅料对吸收或局部毒性重视仿制剂型中辅料对吸收或局部毒性影响，必要时提供药代或相关毒理研影响，必要时提供药代或相关毒理研究。究。2007.6口服口服——鼻喷剂鼻喷剂季节性季节性//长期过敏性鼻炎症状长期过敏性鼻炎症状™™途径改变、剂量降低：途径改变、剂量降低：全身全身--局部作用局部作用™™药代比较？药代比较？--吸收途径改变对吸收途径改变对PKPK影响？影响？™™药效模型比较？药效模型比较？™™局部长毒试验？局部长毒试验？（（++刺激）刺激）™™局部安全试验？局部安全试验？20