新形势下药品生产质量风险防控_刘琛pdfx

新形势下药品生产质量风险防控的探索与思考浙江省药品认证检查中心刘琛2015年4月此处表达的观点仅代表演讲者本人的观点。免责声明2我国医药产业情况经济和政策变化带来的冲击新形势下药品生产质量风险点风险分析方法初探提纲3I.我国医药产业情况4我国医药产业情况工业总产值（亿元）同比增长率2006-2014年我国医药工业总产值及增长情况数据来自南方医药经济研究所我国医药行业发展迅速，“十二五”年均增速20%；近三年增速放缓5我国医药产业情况行业总产值（亿元）同比（%）化学原料药408012.6化药制剂610412.2生物制剂262215.9医疗器械202716.3卫生材料159020.9中成药553017.2中药饮片142621.52014年1-11月医药工业总产值细分情况数据来自南方医药经济研究所传统的化药制剂、化学原料药增长落后于行业平均水平中成药、中药饮片、生物制剂等增幅高于行业平均水平6我国医药产业情况产能利用率低—口服固体制剂、冻干粉针剂的产能利用率不足50%集中度低—1亿元以下企业数量占46%，只创造8.45%的产值研发投入水平低—研发投入1-2%，低于国外15-18%的平均水平7II.经济和政策变化带来的冲击8经济层面经济和政策变更带来的冲击经济下行压力增大，利润增长下滑成本不断增加（原辅料、人力、销售成本等）利润总额（亿元）同比增长率数据来自南方医药经济研究所9政策层面经济和政策变更带来的冲击医改政策监管政策招标政策环保政策10监管政策政策层面——监管政策经济和政策变更带来的冲击2010版GMP实施—生产线改造、搬迁带来的一系列问题—停产导致人员流失—企业关键人员变更11政策层面——监管政策经济和政策变更带来的冲击中药提取物和委托生产管理政策—部分企业停产、改造—企业间并购、重组—外购转变为自提后，原药材/饮片来源、工艺一致性、质量控制、产品质量的变化—委托生产双方工艺和质量的一致性1213政策层面——监管政策的局限经济和政策变更带来的冲击现有的认证模式（依申请认证、按剂型/品种认证）—中药饮片企业生产单一品种：如铁皮枫斗、铁皮石斛、灵芝孢子粉。但给证书的范围是净制，切制。—企业以少量生产过程简单的品种申请认证，取得证书后，规模化生产。—企业同一剂型、品种在同一厂区有多条生产线。13政策层面——监管政策的局限经济和政策变更带来的冲击新技术应用—补充申请审批慢药品标准的滞后—部分产品标准不统一1415政策层面——招标政策经济和政策变更带来的冲击降价为主，未体现优质优价部分企业将成本压力转嫁为药品质量风险—使用不合格的包材和原辅料—低限投料、低限制作—不合格制剂返工取消低价药最高零售限价—部分常年未生产品种恢复生产15政策层面——医改政策经济和政策变更带来的冲击基药目录增加—低端药品市场风险增大取消药品加成，试点药房托管—配送成本转嫁—产品运输、储存16政策层面——环保政策经济和政策变更带来的冲击新环保法—原料药行业面临洗牌—迫使企业变更原料药生产工艺（工艺参数变更、工艺助剂、催化剂变更、批量变更）—原料药起始物料供应商变更—中间体由自产转为外购，质量难控制17III.新形势下药品生产质量风险点18新形势下药品生产质量风险点容易诱发系统性区域性风险质量风险管理流于形式数据完整性问题日益凸显设计缺陷埋下隐患19新形势下药品生产质量风险点容易诱发系统性区域性风险中药饮片生产企业（7家企业立案查处，多家企业吊销GMP证书）-虚开票据-外购非法饮片不经检验即包装、贴签销售-部分中药饮片的生产、检验记录缺失-生产检验记录伪造、未全检-厂区外非法生产-设施、设备与产能不匹配-超范围生产20新形势下药品生产质量风险点容易诱发系统性区域性风险中药饮片生产企业新形势下药品生产质量风险点容易诱发系统性区域性风险中药制剂生产企业（5家企业调查处理）-未按处方投料、未按工艺规程组织生产-原料掺假掺杂-委托生产时发生交叉污染-伪造检验报告22新形势下药品生产质量风险点容易诱发系统性区域性风险药用辅料生产企业-空心胶囊铬超标事件23新形势下药品生产质量风险点数据完整性问题日益凸显欧盟、FDA向我国个别企业发警告信GMP认证过程中数据完整性问题出现频次上升24新形势下药品生产质量风险点例1：公示期间接到群众举报，中心组织再核查，发现企业HPLC含量测定数据不真实。企业QC主管***承认未进行含量测定就出具检验报告。数据完整性缺陷举例——实验室数据数据完整性问题日益凸显25新形势下药品生产质量风险点例2：个别验证数据不真实，如**型与**型旋转式压片机验证记录中的片重差异度各个时间点数据完全一致，且记录中**片（A批）的平均片重高于B、C批，但提取该3批产品留样并经质检人员称量后，A批产品的片重低于B、C批，经核实，验证操作人***承认其中一台压片机的验证记录是从另一台照抄的。数据完整性缺陷举例——验证数据数据完整性问题日益凸显26新形势下药品生产质量风险点例3：固体原料仓库中***共31件，有4桶贴了取样证，其中有1件已取样，其它3件包装完好，无取样痕迹。企业承认未对该3件进行取样。数据完整性缺陷举例——取样数据完整性问题日益凸显27新形势下药品生产质量风险点未记录或及时记录数据和信息删除或修改部分原始数据和记录没有或关闭数据审计追踪功能电子数据的安全性不足存在样品试测的情况数据完整性缺陷举例数据完整性问题日益凸显2829新形势下药品生产质量风险点设计缺陷埋下隐患产品设计缺陷设施设备设计缺陷工艺设计缺陷29新形势下药品生产质量风险点设计缺陷埋下隐患产品设计缺陷例1：**片剂中处方中的***原料具有强引湿性和不稳定性，易降解导致产品杂质超标。企业实际生产时无法将该原料直接投料。30新形势下药品生产质量风险点设计缺陷埋下隐患设备设计缺陷例2：胶囊填充机现场生产时，时有停机，且有从非正确途径进行补料的现象，设备不能满足正常操作。31新形势下药品生产质量风险点设计缺陷埋下隐患工艺设计缺陷例3：中药液体制剂普遍存在增加灭菌（消毒）工序，但未对该工序可能给产品质量造成的影响进行充分评估。XX散剂标准制法中没有灭菌工序，企业实际工艺粉碎混合后增加辐照（钴-60）灭菌步骤.32新形势下药品生产质量风险点设计缺陷埋下隐患工艺设计缺陷例4：某些制剂的主要原料易降解，某些大容量注射剂活性物质在活性炭过滤时易被吸附，但工艺开发时未预留空间，导致实际生产时成品含量降低。33新形势下药品生产质量风险点设计缺陷埋下隐患工艺变更中药制剂未按标准制法进行提取：国家标准制法中为分别煎煮，企业实际工艺为合并煎煮，未进行充分质量研究改变提取方法：将银杏叶提取工艺由提取罐80-90℃沸腾提取变更为平转浸出器50-60℃连续流提取。34新形势下药品生产质量风险点质量风险评估流于形式以形式上的评估结果为借口，将不合理变成合理例1：头孢类、细胞毒性原料药合成区粉碎、离心等敞口操作没有除尘设施，员工没有任何防护措施，但企业风险评估后认为风险较低。35新形势下药品生产质量风险点质量风险评估流于形式例2：7批***片装瓶前检验发现***含量符合法定标准但低于企业内控标准要求，企业风险评估后进行了重新整粒、混合、压片。以形式上的评估结果为借口，将不合理变成合理36IV.风险分析方法初探37风险分析方法初探药品风险防控体系风险信息采集严重生产质量事故违法行为GMP主要或严重缺陷药品、原辅料、包材不合格情况严重、群体性不良反应注册管理时发现的药品生产质量隐患风险信息分析和处置各信息采集单位省局安监处相关地市局生产企业风险关闭孤立性风险系统性风险38按缺陷涉及的部分进行分类统计按缺陷条款出现频次进行统计风险分析方法初探风险分析方法初探检查发现的风险分析方法正文313条款8个附录394项条款风险分析方法初探从检查缺陷中获取风险信息检查发现的缺陷项48个风险因子风险因子关键词抓取、数据挖掘及早发现风险汇总分析风险40风险分析方法初探风险因子矩阵风险因子涉及条款质量管理质量保证（含放行）质量控制实验室质量风险管理机构人员培训厂房与设施设备制药用水物料（原辅料、包装材料含标签）产品（中间品、半成品、成品）确认与验证质量标准工艺规程批记录（生产、包装）标准操作规程和记录文件和记录污染和交叉污染生产管理（生产操作、包装操作）变更控制偏差处理CAPA供应商的评估和批准A2.1111A2.21A2.31111A2.411A2.5111111A2.6111111……风险因子涉及条款产品质量回顾投诉不良反应报告委托生产委托检验产品发运产品召回自检灭菌及无菌操作冻干培养基模拟灌装动物房原料血浆取样HVAC吹灌封技术隔离技术采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求洁净度级别和监测持续稳定考察放射性药品中药饮片医用氧计算机系统验证A2.111A2.2A2.3A2.4A2.511A2.61……41风险分析方法初探企业应用OOS、OOT偏差调查退货、客户投诉等其他信息企业内审客户审计非官方检查风险因子分析根据产品工艺特点遴选部分风险因子国内、国际认证飞行、日常监督检查官方检查风险4243风险分析方法初探以问题为导向检查资源的整合监管的科学性、前瞻性检查方式的多样性、灵活性43风险分析方法初探将GMP作为企业的内在要求重视质量体系的维护与持续改进注重创新，增强企业核心竞争力新形势下对企业的要求4445浙江省药品认证检查中心电话：[phone]传真：[phone]网址：:[e-mail]对策与建议联系我们