新药临床研究设计（PPT87）

新药临床研究设计凌静萍研究员国家食品药品监督管理局药品审评中心2004.3.12•未上市新药在人体（健康志愿者或患者）进行的系统性研究，确定其疗效与安全性。•新药的临床研究开发是药物研发的关键阶段•时间最长，投资最大，淘汰率最高表格请见WORD文档。国外新药研究有关法规及文件《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药品临床质量管理规范》《中华人民共和国药品》研制新药经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定（第二十九条）药物临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。（第三十条）《药品注册管理办法》新药临床研究须经国家药品监督管理局批准后方可进行，应当在批准后二年内实施。新药临床研究应当在国家药品临床研究基地进行。新药临床研究必须执行《药品临床试验管理规范》。临床研究用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并经检验合格。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。《药品临床试验质量管理规范》保障药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。药品各期临床试验均需按本规范执行。我国新药临床试验分期（一）I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特点，为制定给药方案提供依据。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。我国新药临床试验分期（二）III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。（申请新药注册应进行I、II、III期临床试验，有些情况下可仅进行II期和III期，或者III期临床试验。）我国化学药品注册的临床研究要求(一)注册分类临床研究要求1，2临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求（I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例）。3，4人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。我国化学药品注册的临床研究要求(二)注册分类临床研究要求5口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18-24例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对；同一活性成分制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。我国化学药品注册的临床研究要求(三)注册分类临床研究要求6口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18-24例；难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。研究类型研究目的研究目的人体药理学评价耐受性定义或描述药代动力学及药效学研究药物代谢和药物相互作用评估药物活性剂量-耐受性研究单次和多次给药的药代动力学和/或药效学研究药物相互作用根据研究目的对临床试验分类（二）研究类型研究目的研究目的治疗探索研究研究药物对目标适应症的作用为后续研究估计给药剂量为验证研究的设计、终点和方法学提供依据使用替代终点、药理学终点或临床测定，在严格界定的小范围人群中进行的相对较短的最早期试验量效关系研究根据研究目的对临床试验分类（三）研究类型研究目的研究目的治疗验证证实或验证疗效确定安全性为注册所需的受益和风险关系评价提供足够依据确立量效关系为验证疗效的恰当且良好的对照研究随机平行量效关系研究临床安全性研究死亡率或发病率转归研究大样本量试验比较研究根据研究目的对临床试验分类（四）研究类型研究目的研究目的治疗应用改进在普通或特殊的人群和/或环境中对受益和风险关系的认识确定较少见的不良反应调整推荐剂量疗效比较研究死亡率或发病率转归研究附加治疗终点的研究大样本量试验药品经济学研究《药品临床试验管理规范》国外概况美国颁布申办者及监查员职责（1977年）、研究者职责（1978年）、保护受试者权益（1981年）。欧共体起草欧共体国家药品临床试验理规范，1991年7月颁布，1992年1月生效其他国家：韩国（1987年）、北欧（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）。《世界卫生组织药品临床试验管理规范指南》（1993年）。《ICH临床试验管理规范指南》（1996年）（ICH：人用药品注册技术国际协调会议）目前世界各国的临床试验，特别是国际多中心药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验范指南为参照标准，使世界的药品临床试验规化管理进入了国际统一标准的时期。《药品临床试验管理规范》国内概况1992年：卫生部派员参加WHO的GCP定稿会，并起草我国GCP。1997年：卫生部派员参加ICH4大会，参照ICHGCP，七次修订后，完成我国GCP试行稿。1998年：《药品临床试验管理规范（试行）》（卫生部颁发）1999年：《药品临床试验管理规范》（国家药品监督管理局颁发）2003年：《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理局颁发）老《药物临床试验管理规范》比较（一）新新名称药物临床试验质量管理规范药品临床试验管理规范条款70条66条组织用词更确切及专业、排列次序更有条理增加内容临床试验药品应符合药品生产质量管理规范成立伦理委员会应当在国家食品药品监督管理局备案试验目的增加试验药物存在人种差异的可能。统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择试验相关的伦理学新老《药物临床试验管理规范》比较（二）新新变更儿童作为受试者，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；申办者建议临床试验的机构和研究者申办者选择临床试验的机构和研究者《药物临床试验质量管理规范》宗旨保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（1）机构及人员伦理委员会申办者研究者药品监督管理部门《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（2）伦理委员会1.组成应包括从事非医药相关工作的委员，代表一般受试者的认识水平和权益来考虑问题。2.职责试验开始前由伦理委员会审阅临床试验批件、试验药品检验报告、研究者资格、试验方案、知情同意书、研究者手册、病例报告表。定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书1.内容试验目的试验内容和过程试验分组受试者的义务，应遵守试验步骤能预见的益处和风险受试者参加试验的自愿原则《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书1.内容受试者个人资料的保密受试者可能终止试验的预期情形和/或原因发生与试验相关的伤害事件时，受试者可能获得的补偿和/或治疗。《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书2.各机构及人员的职责伦理委员会：（见伦理委员会部分）申办者准备知情同意书，指派监查员及稽查员对临床试验进行监查和稽查研究者：必须用正当方式获得受试者愿意参加试验，并与受试者一起签署知情同意书后，方能入选受试者。监查员：确认在试验前取得受试者的知情同意书。药品监督部门：对临床试验的稽查和视察。《药物临床试验质量管理规范》（一）保护受试者权益并保障其安全（4）其他研究者：保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。在对验过程中发生的严重不良事件，应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。申办者：应和研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要措施保证受试者安全。及时报告药品监督管理部门和伦理委员会。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠对临床试验方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告的全过程制定了标准。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员申办者研究机构及研究者监查员稽查员临床统计学家药品监督管理部门《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员1.申办者：组建临床研发队伍（相关临床专业资深专家、监查员、药品及档案管理员），确定有关职责。选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。选择临床统计学家。制定临床试验方案。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员1.申办者向研究者提供研究者手册、病例记录表、药品记录表和/或病人日记本。组织试验前研究者参加的准备会议。提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。建立试验用药品的管理制度和记录系统。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员1.申办者建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，实地稽查临床试验及内部临床开发部门质量。有条件时，选择合格的实验室作为中心实验室。接受药品监督管理局检查。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者主要研究者组建研究小组（协作研究者、护理人员、药品及试验档案保管员、辅助科室人员），进行培训，了解试验方案、GCP、现行法规、各自职责。人员尽量不要变动。主要研究者负责制定标准操作规程。主要研究者定期检查研究小组工作进度及质量研究者资格《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者研究者在协定入组期限有足够数量合格受试者。必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性。保证有充分的时间负责和完成临床试验。应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者研究者保持与受试者联系，减少失访率。研究者应接受申办者的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。根据临床试验数据的统计分析结果，按临床试验报告要求试验写出疗效和安全性总结报告。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.监查员监查员资格。熟悉临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。试验前确认试验单位具有适当的条件。试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，入选率及进展状况，入选受试者合格。《药物临床试验质量管理规范》（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.监查员确认病例报告表填写正确，与原始资料一致。错误或遗漏均已改正，签名并