新药制剂研究的药理毒理技术要求

新药制剂研究的药理毒理技术要求程鲁榕国家食品药品监督管理局药品审评中心（仅代表个人观点）•新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究•已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究一、概述二、申报资料的基本要求三、应注意的问题主要内容•新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究一、概述新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述•新药制剂（改变剂型）研究涉及范围•新药剂型研究的目的新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述•新药制剂研究涉及范围新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围新药制剂研究涉及范围药物以制剂的形式用于临床需要制备成相应的剂型制剂的安全、有效与剂型研究密切相关新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围所有的新药均涉及制剂本内容侧重改变剂型的新药与新药剂型有关的化学药品分类新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围•注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。-不要求药理毒理试验–注意前提条件注重考虑处方组成、安全范围、工艺-速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家）比较单/多次给药的PK化学药品新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围•注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂.-通常涉及剂型的改变药效、一般药理、急/长毒给药途径与临床一致。必要时提供与原途径比较的PK或相关毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）•注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂–药理毒理要求提供文献资料注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响必要时：PK或相关毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围化学药品新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围与新药剂型有关的生物制品分类新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围生物制品•注册分类12：国内外尚未上市销售制品的由非注射途径改为注射途径给药，或局部改为全身给药的制品要求全套资料新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围生物制品•注册分类13：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径的生物制品。-提供药理毒理-除三致试验、免疫毒性根据剂型改变特点及药学和临床情况综合考虑，选择相应试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：（1）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；（2）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间互变-仅提供局部耐受性；（3）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况-单次给药的PK比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围生物制品•注册分类14：改变给药途径的生物制剂。如有充分的试验和/或文献依据证实与改变前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围与新药剂型有关的中药分类•注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂”-药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验-含非法定标准的中药材、天然药物+三致试验中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围中药•注册分类8：改变国内已上市销售药品给药途径的制剂1不同给药途径之间相互改变的制剂；2局部给药改为全身给药的制剂。-药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）-如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验•注册分类9“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”(要求途径不变）–一般不要求药理毒理研究工艺引起质的改变-比较新制剂和原制剂药效、毒理研究改剂型特点？适应证范围？新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围中药•缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学方面比较原则上应注意中药的多样性、复杂性需结合品种特点进行必要研究。申请减免应充分说明理由。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述:涉及范围中药•新药剂型研究的目的•改变药物本身的特性增加理化稳定性增加药物的表面积和溶解度加快溶出速度或改善药物的代谢特征•提高疗效延长t1/2、维持有效血浓、提高生物利用度增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、提高疗效•减低毒性降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度减轻对靶组织或器官的剌激性•提高顺应性便于给药-给药次数、种类和漏药率便于服用-矫味、体积新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述–研究目的剂型研究目的•已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究•注册分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求提供药理毒理资料局部用药-耐受性试验必要时-局部吸收试验已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围化学药品已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围生物制品•注册分类15：已有国家药品标准的生物制品。试验：药效、一般药理、长毒文献：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的指导原则，从科学、合理的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。注册分类11、“已有国家标准的中成药或天然药物制剂”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请。已有国家标准的中成药和天然药物制剂的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另行制定。一般不要求提供药理毒理试验已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围中药•仿制注射剂-安全性试验，包括过敏（列入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等•已有国家标准的注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究。•应提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据ADR进行相应安全性研究。已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围中药二、申报资料的基本要求•可能涉及的申报项目•试验设计要点•主要试验要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求可能涉及的申报项目16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。申报资料的基本要求-可能涉及的申报项目（化药）申报资料的基本要求-试验设计要点试验设计要点根据具体情况，科学增减试验申报资料的基本要求-试验设计要点研究思路：药代先行，侧重比较（可同时兼顾其它比较研究）根据结果考虑增加其它研究：申报资料的基本要求-试验设计要点药代有明显特征改变药效比较急毒比较长毒比较其它研究药代无明显特征改变提出充分的理由申请减免试验申报资料的基本要求-涉及的主要试验涉及的主要试验•药代动力学（PK）•主要药效学•长期毒性•急性毒性•一般（安全）药理申报资料的基本要求主要试验要求主要试验要求处方组成、来源、理化性质、纯度、保存条件、配制方法临床拟用剂型基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号申报资料的基本要求主要试验要求-共性问题受试药物试验动物试验仪器试验动物：选择依据考虑剂型和药物敏感特点给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由给药方式：特殊剂型应详述给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：依不同试验要求申报资料的基本要求主要试验要求-共性问题试验方案观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药物特征的过程试验对照：根据试验具体要求试验结果：实测数据、统计方法试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文申报资料的基本要求主要试验要求-共性问题试验方案申报资料的基本要求主要试验要求药代动力学-全面的PK(ADME)及动力学规律试验•创新药-选择性的进行PK研究•新剂型（如速、缓、控释制剂等）•改变给药途径的制剂申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学•药代动力学的数学模型•主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等•药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征•血浆蛋白结合•药物代谢的相互影响•口服制剂-生物利用度/等效性研究申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学药代动力学研究的主要内容申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学重点介绍的内容•改变给药剂型，途径不变速、缓、控剂型：与原制剂比较的单/多次剂量PK•改变给药途径，涉及剂型改变可能改变药物体内转运（吸收/分布/代谢/排泄）-吸收过程的改变？-吸收物质的变化？-吸收剂量的变化？与原给药途径的制剂比较单/多剂量血药浓度经时变化提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验与主要药效、毒理研究相同剂型生物利用度/等效试验：首选原发厂家啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴）优先选与药效、毒性试验一致的动物•尽量在清醒状态下试验•口服不宜用兔等食草动物•血药浓度经时动力学：最好同一动物多次采血申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学药物对照药物动物申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学结果与分析•详述方法学•描述PK和/或生物利用度/等效性等结果•对数据进行分析，对新剂型特点进行描述•对矛盾结果进行分析•结合临床得出专业性结论•对临床给药方案设计提出建议•动物选择不当•生物样品保存、分析方法交待不清•分析方法的灵敏度和专一性不够•取样点的设计未兼顾吸收、分布，平衡和消除相给药途径•试验剂量设置不妥•研究内容考虑不全申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学问题存在的问题申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效学主要药效学侧重比较药效学研究：量效、时效关系同水平比较的剂量设计：体内：3个剂量或测定ED50值体外：5个剂量或测定IC50值注意剂量单位的表示申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效学试验方案试验对照：空白、溶媒、阳性药、模型阳性对照：首选原发厂家或上市高质量的申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效学试验方案•未考虑剂型的特殊要求，给药方式不当•未比较改变前、后的不同和特点•对照组设置不合理，如特殊溶媒•剂量组设置较少，反映不出量效关系•观察时间未考虑时效关系•阳性药未显示应有作用•数据未进行统计学处理•结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效问题存在问题申报资料的基本要求主要试验要求-长毒长期（重复给药）毒性•观察超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、超过临床使用周期3-4倍时动物的毒性反应•设法发现引起毒性反应剂量、剂量与毒性间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等•预测临床研究可能的安全范围和毒性，制定防治措施或避免某些特殊疾患的使用，减少可能的风险•为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数申报资料的基本要求主要试验要求-长毒长期毒性的研究目的•根据情况，侧重比较毒理学研究•了解临床适应证和用药特点•根据药物特点，考虑动物的选择申报资料的基本要求主要试验要求-长毒试验方案设计-基本原则l动物的种类考虑药物剂型的特殊要求常用大鼠、犬或敏感动物l动物数量根据试验周期长短确定每组动物数原则：试验结束时：每组小动物动物数应满足统计学要求（10-30只组）每组大动物数应满足毒理学评价要求（3-4只/组）申报资料的基本要求主要试验要求-长毒试验方案设计-试验动物•给药时间与