新药整合版

肾上腺素受体阻断药(adrenoceptorblockingdrugs)第七组：钱烈烈、林晨鹭、曾珊珊、叶玉树、马利萍、白金霞、于慧、逯瑞麟、刘波、徐晓东能与肾上腺素受体相结合，其本身不产生或较少激动肾上腺素受体,却能阻断去甲肾上腺素能神经递质或拟交感药与受体结合，从而产生拮抗作用。根据对α受体、β受体的选择性不同，分为α受体和β受体阻断药。定义和分类α受体阻断药能选择性地与α受体结合，拮抗激动药对受体的激动作用，对β受体基本无作用。肾上腺素作用的翻转（adrenalinereversal）：α受体阻断药选择性阻断肾上腺素激动血管平滑肌α受体的缩血管作用，而保留肾上腺素激动血管舒张的β受体的作用，使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用。第一节α受体阻断药1.按对受体的选择性分类对α1和α2无选择性：酚妥拉明、酚苄明选择性阻断α1受体：哌唑嗪选择性阻断α2受体：育亨宾2、按作用时间可分为长效和短效药；3、还可分为竞争性和非竞争性拮抗药。尽管对α1受体和α2受体的作用强度有差别，但选择性仍很低。对突触前膜α2受体阻断引起神经末梢去甲肾上腺素释放，作用较弱。此类药物根据作用时间的长短，分为短效和长效两类。一、α1、α2受体阻断药短效α受体阻断药以氢键、离子键与范德华力与受体结合，易分离，维持时间短暂，与儿茶酚胺竞争结合受体，又称竞争性α受体阻断药。如酚妥拉明、妥拉唑林。长效α受体阻断药以共共价键结合受体，即使高浓度的儿茶酚胺也难以与之竞争，也称非竞争性α受体阻断药。如酚苄明。酚妥拉明(利其丁)【药动学】口服生物利用度低，仅为注射给药的20%。口服后30min达Cmax并迅速转化为无活性的代谢物从尿中排出，作用持续3~6h。肌肉注射20min达Cmax，作用持续30~45min。【药理作用】1、心血管系统通过阻断α1受体和直接舒张血管，使外周阻力降低，血压下降。反射性加强心肌收缩力，加快心率。对心脏的作用部分是由于阻断突触前膜α2受体，促进神经末梢去甲肾上腺素释放的结果。酚妥拉明一般剂量对正常人心率和血压影响较小，较大剂量或心血管系统处于交感紧张状态的病人，则可出现血压明显下降及心率加快，甚至心律失常。2、其他有拟胆碱作用和组胺样作用，可使肠胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加、皮肤潮红等。【临床应用】1、治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛（雷诺病）、手足发绀和血栓闭塞性脉管炎。2、静滴去甲肾上腺素药业外漏时，酚妥拉明作局部浸润注射，以拮抗去甲肾上腺素过度缩血管作用，防止组织缺血坏死。3、抗休克，能扩张小动脉与小静脉，增加心输出量，改善微循环。使用时必须先补充血容量，否则可使血压过低。也有主张同时使用甲肾上腺素，以防血管扩张过度，同时保留对心脏的兴奋，增加心输出量4、缓解因嗜铬细胞瘤分泌大量肾上腺素而引起的高血压及高血压危象，使嗜铬细胞瘤患者的高血压下降。也可用于诊断肾上腺嗜铬细胞瘤，但可靠性及安全性较差。5、用于充血性心力衰竭，能舒张心衰时小动脉和小静脉的反射性收缩，使外周阻力降低，心脏后负荷降低，心输出量增加，从而逆转充血性心力衰竭时的外周血管阻力增高、心脏泵血无力、肺充血和肺动脉压力升高等病理过程。但酚妥拉明仅作为治疗充血性心力衰竭的辅助药物，不能代替强心苷。【不良反应】常见胃肠道兴奋引起的腹泻、腹痛、恶心、呕吐等拟胆碱样作用和胃酸过多诱发溃疡病。注射量较大时，可引起心动过速、心绞痛及直立性低血压，故消化道溃疡及冠心病患者慎用。严重动脉硬化及肾功能不全者禁用妥拉唑林(TOLAZOLINE)妥拉唑林与酚妥拉明属同类药物，但作用略弱，拟胆碱及组胺样作用较强。胃肠道吸收比酚妥拉明好，大部分以原形从尿中排出。口服效果较注射差。肌注30~60min达Cmax。主要用于外周血管管痉挛性疾病。不良反应与酚妥拉明相似。酚苄明（PHENOXYBENZAMINE)【药动学]口服仅20%~30%被吸收，局部刺激性大，不能肌肉或皮下注射，主要以口服或静注给药。起效慢，即使静注亦需数小时才出现明显作用。本品脂溶性大，药物多蓄积于脂肪组织，然后缓慢释放，加上排泄缓慢，静脉滴注后12h内排泄50%，24h内排泄80%。一周后尚有小量残留体内，又与α受体结合牢固，用药一次，作用可维持3~4d。【药理作用】在体内经转化后，以共价键与α受体结合，阻断受体，使血管扩张，外周阻力下降，作用强大而持久对正常人血压影响轻微，但当病人血容量减少或体位直立时，常伴有代偿性交感性血管收缩，酚苄明能阻断这种收缩反应，使血压下降。由于血压下降引起交感神经反射性兴奋，加上阻断突触前膜α2受体作用和神经末梢去甲肾上腺素重摄取被抑制，心率加快明显。此外，还具有较弱的抗组胺、抗5-HT及抗胆碱作用【临床应用】1.抗休克补足血容量2.嗜铬细胞瘤手术前治疗用药3.外周血管痉挛性疾病【不良反应】除常见的直立性低血压、心悸、鼻塞外，尚有中枢抑制症状和局部刺激作用。大剂量口服，特别是空腹时服用，可引起恶心、呕吐。静注速度必须缓慢，充分补液和密切监护。代表药物：哌唑嗪。选择性阻断α1受体，对α2受体阻断作用极小。降低血压是不会引起去甲肾上腺素的释放增加，无加快心率的副作用。与β受体阻滞药、利尿药合用，能增强疗效。二、α1受体阻断药【药理作用】1、对动脉和静脉上的α1受体有较高的选择性阻断作用。2、为突触后α肾上腺素受体阻滞药，使周围血管扩张，周围血管阻力降低，起降压作用。降压时很少发生反射性心动过速，因此对心排血量影响很小。3、能扩张动脉和静脉，降低心脏的前负荷与后负荷，使左心室舒张末期压下降，心功能改善，故可用于治疗心力衰竭。【临床应用】治疗高血压和慢性充血性心衰。育亨宾治疗性功能障碍，但疗效不明确，目前主要作为实验室工具药。增加交感神经活性，促进神经末梢释放NA三、α2受体阻断药β受体阻断剂能选择性与β受体结合从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用。现有的β受体阻断剂都是有竞争性的，部分药物还同时具有α受体阻断作用。第二节β受体阻断剂构效关系与药理作用[构效关系]药物结构决定了其与受体的结合力和内在活性1、研究表明，异丙基仲胺的基本结构与β受体亲和力最强，目前β受体阻断药多为异丙基的取代物。-R2、胺基端与芳香环间的距离也影响药效，距离增加，β受体阻断作用加强。许多β受体阻断药在异丙基与芳香环间增加了--O—CH2—基团，如普萘洛尔。另外，β位为不对称碳原子，可形成旋光异构体。左旋体作用是右旋体作用的50-100倍，说明构效关系中的立体特异性。3、药物与受体结合后可发挥激动作用和阻断作用，与化学结构中的芳香环有关。某些β受体阻断药除了阻断作用外也具有较弱的激动作用称为内在拟交感活性，有内在拟交感活性的药物有吲哚洛尔，醋丁洛尔。在环上去掉2个烃基则内在活性大为减弱，如果被置换成2个氯就变成了β受体阻断药二氯异丙基肾上腺素，如以萘环取代儿茶酚环就是普萘洛尔。【药理作用】1、β受体阻断作用1、心脏抑制2、对高血压患者有降压作用（多种作用机制）3、增加呼吸道阻力4、抑制儿茶酚胺类的促进代谢作用,控制甲亢症状5、肾素分泌减少6、消除由拟交感药引起的血糖和游离脂肪酸升高2、内在拟交感活性作用：具有此作用的受体阻断药可减少由于受体阻断药而导致的支气管收缩、心衰和房室传导阻滞等不良反应3、膜稳定作用：药物抑制细胞膜对离子的通透性1.受体阻断作用(1)心血管系统阻断心脏受体→心率↓，心收缩力↓，心输出量↓，心肌氧耗量↓血压稍↓。对正常人影响不明显，交感神经张力增高或运动时心肌抑制作用明显。心房和房室结的传导时间↑房室传导时间↑窦性节律↓,有效不应期↑具有内在拟交感活性药物对心脏作用不明显。短期使用→心脏功能↓心输出量↓交感神经兴奋，血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变，肝肾等器官的血流量减少长期使用→心输出量明显减少，外周血管阻力降低，收缩压与舒张压明显降低。（2）支气管平滑肌：2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘，哮喘病人禁用。（3）代谢：受体阻断药抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解和糖原分解，可延缓胰岛素后血糖水平恢复，掩盖低血糖症状。（4）肾素：阻断肾小球球旁细胞的1受体而抑制肾素释放。1、按对受体的选择性分类：阻断β1和β2受体：普萘洛尔、噻吗洛尔纳多洛尔、吲哚洛尔选择性阻断β1受体：阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔阻断α和β受体：拉贝洛尔、卡维地洛2、还可按有无内在拟交感活性分为：无内在拟交感活性药和有内在拟交感活性药。它们对β1和β2受体的亲和力相似，无选择性。根据有无内在活性分：无内在活性的β1、β2受体阻断药：普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔有内在活性的β1、β2受体阻断药：吲哚洛尔β1、β2受体阻断药【药动学】1、口服易从胃肠道吸收，有首关效应，生物利用度不高，25%左右进入血液循环，90%与血浆蛋白结合。2、脂溶性大，易通过血脑屏障。3、主要在肝脏代谢，代谢产物仍有较弱阻断作用。4、由于肝脏转化功能不同，临床应注意剂量个体化。【药理临床作用】用药后心率减慢，心收缩力和输出量减低，心肌耗氧量减少，肾素释放减少，支气管阻力有一定增高。临床用于心绞痛、心律失常、高血压、甲状腺功能亢进等。普萘洛尔(propranolol)【不良反应】一般为恶心、腹泻、失眠和皮疹等，少数出现四肢冰冷发绀，脉搏消失。心功能不全患者用药会出现急性心力衰竭。长期使用突然停用课产生高血压、快速型心律失常、心绞痛加剧，需逐渐减量而停药。糖尿病及肝功能不全者慎用。窦性心动过缓、支气管哮喘及重度房室传导阻滞患者禁用。心力衰竭不是绝对禁忌症，使用前应给予洋地黄及利尿剂。无拟在交感活性，基本无膜稳定作用【药动学】1、心血管效应与普萘洛尔相似，目前作用最强的β受体阻断药。2、口服吸收良好，首关效应程度中等【药理临床作用】临床上用于青光眼或眼压高的患者，局部滴药后4h眼压开始降低，持续12-24h。其降低眼压机制与睫状体房水产生减少有关。局部使用对心率和血压无明显影响，也无缩瞳和调节痉挛作用。噻吗洛尔(timolol)【药动学】1、水溶性高，肠道吸收好，无内在拟交感活性，生物利用度25%。血药浓度的个体差异比普萘洛尔小。2、吸收后以原形有尿排出，血浆t1/2为12-24h,是目前β受体阻断药中最长的一个。肾功能减退的患者，血浆t1/2更长，可导致药物累积。【药理临床作用】用于治疗高血压，抗心绞痛和抗心律失常。由于血浆t1/2长，被用于室上性心律失常的预防。【不良反应】与其他β受体阻断药相似，未见明显毒性纳多洛尔(nadolol)对β受体有部分激动作用，有内在活性。【药动学】1、口服吸收快且完全，生物利用度高达85%-90%，月50%在肝内代谢，其余大部以原形随尿排出。2、血浆t1/2约4h。肝肾功能不全时，血药浓度身高，血浆t1/2可延长至11.5h。【药理作用】1、应用同普萘洛尔，对静息心率和心肌收缩的抑制作用及引起肺功能的损害均较普萘洛尔少。2、心动过缓、心功能不全、支气管哮喘及糖尿病者应慎用。吲哚洛尔(pindolol)β1受体阻断药本类药物选择性阻断β1受体，但选择性。药物对β2受体也有作用，但所需的药物浓度明显高于对β1受体作用的药物浓度。可增加呼吸道阻力较轻，可用于哮喘患者，但仍需谨慎。此类药无延缓低血糖恢复的作用。根据有无内在活性分：无内在活性的β1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔有内在活性的β1、β2受体阻断药：醋丁洛尔长效β1受体阻断药，无内在拟交感活性，无膜稳定作用，具有很强的心脏选择性作用，对血管及支气管的影响较少。【药动学】1、口服吸收好，生物利用度50%。2、广泛分布于各组织，水溶性较高，进入脑内很少。3、85%以上以原形从肾排出，血浆t1/2约6-9h。【药理临床作用】临床用于治疗高血压、心绞痛及心率失常，通常每日用药一次即可，作用持久且较安全。阿替洛尔(atenolol)【药动学】1、肠道吸收好，生物