无菌药品生产

北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制2004.9.27北京北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制目的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价不同类型的灭菌方法评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制主要内容无菌药品基本的GMP要求无菌药品公用设施及验证工艺过程要求及验证环境控制人员卫生及设施洁净区管制消毒灭菌方法及验证质量控制方法北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制无菌药品的类型最终灭菌•制备、分装和灭菌过滤除菌无菌制备北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制无菌药品的GMP要求比普通的合成反应有额外的要求降低污染方面有特殊的要求•微生物•颗粒物质•热原（内毒素）北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制总的要求洁净区内进行生产进口应有气锁•人员•物品不同操作应有分离的区域•组分的制备•产品的制备•分装等洁净度水平过滤的空气北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制总的要求(续)空气级别（A,B,C,D）层流:•空气速度(垂直流／水平层流)•换气次数•空气取样与标准的符合性工作状态和环境屏蔽技术和自动化技术北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制无菌制备最终灭菌•制备:GradeC:制后进行过滤或灭菌GradeD:密闭的容器GradeA:注射剂的分装(GradeCenvironment)GradeC:药膏，悬浮剂的分装etc北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制不同区域洁净级别表示方法ComparisonofdifferentclassificationsystemsWHOcGMPUSCustomaryUS209EISO/TC209EECAnnexIGMPAM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM5.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制名词解释静态条件（atrest)：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过2人动态条件（inoperation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。每一个洁净区应定义他的静态和动态状况北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制空气级别（FDA）洁净区级别ISO0.5微米粒子/m3浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制注释所有的微生物标准可以根据需要进行调整a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的b:从百级区取样通常不应有微生物检出北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制空气级别（欧盟）静态(b)操作状态下（b)Grade最多允许的尘埃粒子数（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C©3500002000350000020000D©350000020000未定义(f)未定义(f)北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制注释a:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。b:静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。C:为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理d:设定的静态和动态标准是和EN/ISO14644-4相关的e:这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制洁净级别定义（WHO）Gradeatrestinoperationmaximumpermittednumberofparticles/m3equaltoorabove0.5µm5µm0.5µm5µA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000notdefinednotdefined北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制最终灭菌药品的生产ProducttypePreparationofsolutionFillingofsolutionSVPandLVPCA/CSVPandLVPD(closedcontainer)A/COthersCC北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制无菌制备的生产通过过滤除菌•起始原料的处理GradeCGradeD:密闭化的容器无菌过滤后进入容器中:ClassA(inClassBenvironment)orClassB(inClassCenvironment)北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制除菌过滤的产品ProducttypePreparationofsolutionFillingofsolutionSVPandLVPCA/BSVPandLVPCB/CSVPandLVPD(closedcontainer)B/COtherproductsCB/C北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制无菌原料得到无菌品ProducttypePreparationofsolutionFillingofsolutionSVPandLVPA/BA/BSVPandLVPB/CB/COtherproductsA/BA/BOtherproductsB/CB/C北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制无菌制备无菌制备•物料的处理•所有的工艺•A级洁净区处在B级下或者•B级处在C级环境中北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制洁净区级别A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。B级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。C级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制基本条件设计•避免多余的进口洁净区•平滑,密封,完整的表面•可以进行清洁•没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备•没有推拉门•天花板•管道•水池和地漏北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制前提条件更衣室•应有气锁•足够经过过滤的空气•进出口最好分离•洗手设施•联锁系统•声光报警系统北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－I隔离的区域通风系统和气锁衣服密闭的工艺系统清洁和降低污染北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－II隔离的区域和设施应用于：•活疫苗和其他生物类物品•青霉素类产品•不同阶段的工艺过程北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－III通风系统和气锁•通风系统的设计•进入洁净区的空气应经过过滤•压力的不同和空气的排除•气锁•气流模式和设备的设计•空气的再循环北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IV衣服•保护操作人员和产品•高致敏性的产品或特殊风险的产品-需要特殊的保护服装•人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动•外衣应进行清洁北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－V密闭的工艺处理系统•比如:全密闭的水纯化系统•贮罐上安装适宜的过滤系统-没有可移动的盖子•清洗困难的区域,有时使用在线清洗（CIP）北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－VI清洗／清洁和去除污染•除去污物的程序•除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留•必须除去或降低微生物北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制卫生设施–I工作流程•通过设计避免潜在的污染进入•生产区应限制未经授权的人进入•直接操作人员,质量人员,仓储人员,维护保养人员清洁人员•区域越关键，人员应越少北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制卫生设施–II同时发生的操作在共同的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制卫生设施–III清场检查过程检查•前批所有的文件和物料应被移去•所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示•清场检查单的使用北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制卫生设施–IV清场检查（续）清场应有两个人执行•同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的•对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查•所有的检查应根据书面的SOP，并且检查结果应记录在批生产文件中北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制卫生设施–V清洗和清洗验证•清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品检查清洗剂是否完全被去除如果可能，单独使用热水进行清洗•所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期最终使用纯化水或注射用水进行漂洗(对于无菌产品）整个过程记录应被保存北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制卫生设施–VI水系统水系统的监控项目，监测及测试方法水是大部分产品中主要的要素水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分配管路重新使用前消毒剂的去除和验证北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制卫生设施–VII维护保养和维修•生产区中不可避免的活动•应确认对产品没有污染的风险所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒应有质量人员进行清场北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制洁净区消毒洁净区•频率•SOP消毒剂•周期性替换•监测微生物污染•稀释、贮存和传送系统Fumigation监测影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等微生物和粒子污染北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制消毒剂和消毒的误解澄清（误）大多数消毒剂可杀死孢子（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间才产生效果。溶液的PH值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。（误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的”（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素（误）消毒剂是无菌的（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制理想消毒剂的特点能广谱的杀灭微生物对人体无毒无腐蚀性，对设备无污染具有洗涤剂作用具有稳定性作用迅速不因有机物的存在而失去活性产生所期望的后效作用廉价北京赛诺国康医药科技有限公司无菌药品制造过程控制消毒剂的选择