时辰药理学与临床合理用药

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第十一章时辰药理学与临床合理用药3目录第1节概述第2节时辰药理学对药动学的影响第3节时辰药理学对药效学的影响第4节时辰药理学的临床应用4时辰药理学是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。第1节概述生物节律（biologicalrhythm)：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律。5第1节概述长时程节律（如月经周期）中时程节律（24小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：冬眠、洄游、迁徙6生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）7光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件外界光刺激信号如何传到生物中枢视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）生物钟特点8谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT的主要神经递质生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移生物钟特点9生物三节律体力节律情绪节律智力节律10常见的昼夜节律睡眠—觉醒的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律：体温、心率：昼夜节律和睡眠—觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。11常见的昼夜节律单胺类递质的昼夜节律：脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。12血液，尿液、唾液成分的昼夜节律血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；13血液，尿液、唾液成分的昼夜节律总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。14内分泌具有昼夜节律各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。15分类时辰药理学主要研究内容包括两方面：一方面是研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学；另一方面研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学。16第2节时辰药理学对药动学的影响机体昼夜节律性对药动学的影响表现在影响药物的吸收、分布、代谢及排泄。17一、机体节律性对药物吸收的影响早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向茶碱：Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无差别，注射时差异消失阿米替林：结果与前者相似18二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性地西泮口服给药：早9：00Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高19地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化20三、机体节律性对药物代谢的影响动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性环己巴比妥引起的睡眠持续时间酶活性最低的时间段(明期)最长酶活性最高的时间段(暗期)最短21三、机体节律性对药物代谢的影响动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性阿司匹林6：00时给药，消除慢、半衰期长某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性22四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响尿的pH有昼夜节律性水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律庆大霉素0时给药：CL降低，t1/2延长，AUC增大8或16时给药：药动学参数无差别23药物毒性的昼夜节律慢性毒性亚急性毒性急性毒性尼可刹米：同一剂量，14:00-67%，2:00-33%氨茶碱：LD50给药，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%第3节时辰动力学对药效学的影响24药物疗效的昼夜节律传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高）青霉素皮试：反应峰值23:3225药物疗效的昼夜节律传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药26一、肾上腺皮质激素与时辰药理学全日量早8点给药优于等量多次给药先多后少优于一日一次给药方案第4节时辰药理学的临床应用27糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。二、糖尿病与胰岛素时辰治疗2824h人体对胰岛素的需求量29尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。30三、心血管药物的时辰药理学人体血压的波动：6～12点较高水平Β受体阻断剂和钙通道阻断剂对白昼的血压和心率效果优于夜间对凌晨的血压升高和心率失常效果不佳高血压的时辰治疗31心肌梗死早晨的发病率增加，9～10点达高峰不稳定性心绞痛发作高峰集中在6～12点传统的维持血药浓度稳定的观点待思考硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午，但普萘洛尔相反心绞痛的时辰治疗32哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗呼吸困难在23:00～5:00，发作多见于凌晨过敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰胆碱和组胺敏感性增加、糖皮质激素水平下降β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好33哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小氨茶碱：白天吸收较快，而晚间吸收较慢，可采取日低夜高的给药方案34正常细胞周期存在日周期节律性；缓慢生长和分化良好的肿瘤维持近日节律；快速增值的肿瘤表现为8～12h的超昼夜节律不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性抗肿瘤时辰治疗35人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异通过时间治疗学，可使毒副作用降低50%5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性地而疗效好抗肿瘤时辰治疗36本章幻灯制作：何明刘丹(南昌大学药学院)