COX-1 VS Cox2的小讲课

NSAIDs的作用机制李武平抗炎药按化学结构的不同分为•甾体类抗炎药(steroidalanti-inflammatorydrugs,SAIDs)：•非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)：NSAID的历史(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrug)•1700年－白柳树皮治疗发热•1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙•1853年－Hoffman－乙酰水杨酸•1899年－Dreser－阿司匹林NSAID的作用•镇痛•抗炎•解热•降低血小板功能炎症机理•免疫细胞趋化因子病灶释放大量炎症介质PGSLTS炎症发生•花生四烯酸（AA）环氧化酶COX脂氧酶5-LOX前列腺素PGS白三烯LTS自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图结构性COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2(胃粘膜血管内皮)NSAIDs抑制炎症、疼痛、红肿地塞米松抑制炎性刺激PGs诱导性COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制（副作用）（治疗作用）•90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。•发现了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和COX-2,这是NSAIDs发展史上的一大突破，极大地促进了新型NSAIDs的研究。•COX-1、COX-2有75%的同源性。•COX-1是环氧化酶的稳定表达型，由管家基因（Housekeepinggene）所编码，是一个组成酶，它存在于大多数组织中，在一般情况下浓度保持稳定。主要存在于血管、胃、肾等组织中，具有多种生理功能，如参与胃黏膜血流、胃黏液分泌的调节、维持胃肠黏膜完整性，参与血管舒缩、血小板聚集及肾功能等的调节。•NSAIDs对COX-1的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础。•COX-2是环氧化酶的诱导型，其基因的表达可被IL-1、内毒素、醋酸佛波豆寇酯（PMA）、生长因子、细胞因子以及肿瘤促发因子等诱导，其诱导主要发生在转录后阶段。•COX-2作用广泛，参与机体的炎症反应、免疫调节、呼吸道、心血管、神经系统以及肿瘤等多种疾病的病理生理过程。在炎症部位能被诱导急剧升高，从而引起炎症组织中PG的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。•NSAIDs对COX-2的抑制被认为是其发挥药效的基础。COX-1COX-2生成固有的需诱导功能生理功能：保护胃肠调节血小板聚集（TXA2）调节血管张力（PGI2）调节肾血流量（PGI，PGE）生理意义：妊娠时PG增加病理意义：生成致炎物质，引起炎症选择性抑制剂非选择性抑制剂阿司匹林，吲哚美辛等萘普生(COX-2IC50/COX-1IC50=0.8)、布洛芬、双氯芬酸钠等尼美舒利（COX-2IC50/COX-1IC500.07)等COX-1与COX-2特征的比较W.JIN2020/2/11AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能够与COX-2亲水“侧袋”接合的磺胺侧链能够和疏水“通道”接合的甲苯基没有可以和COX-1120位精氨酸结合的羧基末端塞来昔布(Celecoxib):一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”2020/2/11COX-2亲水的“侧袋”N-端C-端活性片断CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合AdaptedfromKurumbailetal,1996特异性COX-2抑制剂与COX-2COX-1C-端活性片断化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基特异性COX-2抑制剂与COX-1NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应问题：NSAID的不良反应？？