有毒中药现代药理研究之巴豆

巴豆[基原]本品为大朗科笆物巴豆Cro‘。M265jiMmL的干燥成熟果实堆雹2—3天，捞开，干燥。[化学成分1一、有机酸及曾油圈种子含巴豆油(croton。i1)34％一57％，其中台巴豆油酸(cr财onicscid)，巴豆酸4ti81icacN)，以及由棕搁酸(Palm帕cacid)、硬脂酸(s屿aricacN)、油酸(。1eicacN)、巴豆油酸(crotonic9cid)、巴豆酸(ti81ic8cN)、亚麻酸(1inolenicacN)、肉豆蔻酸(myri碘icacid)、花生酸(arachNicacid)、月桂酸(1auricacN)等组成的甘油酯；巴豆醉—12，13—二酯(其含量约占巴豆油的4％)，巴豆醇三酯(含量约占巴豆油的4％)。巴豆油中的巴豆醉二酯(ph。rboldies论r)有十多种，都有不同程度的促致碗作用。从巴豆油中曾分离出佛波醉(Phorb01，即巴豆醉)。二、生物碱巴豆种子中含有生物碱，其中有巴豆苦(crot。nosNe)昔。三、植物蛋白类种子中含有巴豆毒家(crodn)，为一种毒性球蛋白，结构类似蓖麻子毒蛋白外源凝集京(1ectlns)，分子量为230000和88000。四、其他类p—谷图酵(卜itoster01)、氨基酸及酶“i。[台星测定]一、巴豆油的测定重量法：巴豆霜中的脂肪油和肥儿九中的巴豆油都可用重量法gU定，样品用乙醚提取，将提取液低温荔干，在100℃干燥1h，精密林定，根据重量计舞含量。二、巴豆油酸的惠定络合滴定法：将约含有8．6mB巴豆油酸的样品液置于饶杯中，挠杯中密口塞上装有一个小盘，盎中放有o．5一l”8氮化亚汞，将2咖1儿硫酸溶液2mI与o．1mo[儿浪水5m1加到样品中。密塞，混匀放旦10min后将小盘中的氯化亚汞倾入镕液中，混句，4min后滤过除去残酒(氯化亚汞加浪的衍生物)，水洗，滤液中的H8”在六亚甲基四胺存在下用o．02m01儿EDTA溶液滴定，二甲酚橙为指示剂，滴定前加入o．1m01儿硝酸银溶液以沉淀卤化物，随行空白。三、巴豆醇的溯定气相色谱法：取巴豆的丙圈提取物50mR溶解在甲醉—水(17，3)20mE中，用己烷洗涤，弃去洗液，蒸干提取液，将残酒溶解在o．5m01儿氢氧化钾的无水甲醇溶液中30min。加水4m1和甲醉5ml。用二氮甲烷30m1提取，蒸干提取液，残渣加砒唆o．4m1和醋酐o．1m1，在loY加热，用氮气流除去过量溶aq，加水—甲醉(2，1)，用乙醚提取，乙醚提取液成压浓缩至干，残渣溶子o．07％可待因(作为内标)的乙醇溶液1m1中。取此溶液注入10％SE—30和o．05％EGS层析校上，在2l3C操作，氮气为裁气，流速60m1／m比用蜂高和半峰宽的乘积计真峰面积．由校正曲线计算巴豆酵含量。标准误差为1．o9％MJ。[炮制研究]由于巴豆霜的制备方法不统一，导致巴豆霜的含油量悬殊，有入曾浏定天津六个不同单位制成的巴豆霜含油量，其结果分别为56．66％、54．44％、19．29％、42．05％、32．87％、18．66％，最低含量与最高含量之比约1“3，相差甚大。有关文献的浏定结果与此一致。不同方法、不同人员炮制的巴豆霜，其台彻牢是不一样的。即使是一个有经验的入操作，成品的台油卒变化也是很大酌。造成临床用药剂量很难窜捏，不但有可能影响临床疗效，而且可能引起中毒反应。因此，为保证巴豆用药安全有效，有必要控制巴豆霜中的含油量。传统制霜法和榨油制憨法具有除去大量脂肪油，降低毒性，缓和峻泻的作用。不足是巴豆霜中的巴豆油含量不稳定，有效成分损失大．劳动条件差；砂炒酷淬法制越操作简便，能除去足够油分。但该法仍未能克服传统方法的三大缺点；用乙静提取巴豆油的制鸦法，最大缺点是损失大量的有效成分。加填充剂稀释的制霜法，得到的成品稳定、避免了有效成分损失，改善了劳动条件，提高了效率；但是此法不能保证用药安全，这是由于直接取巴豆油制霜，没有加热的环节，有毒成分毒蛋白不能消除。因此。6人将此法加以改进，在稀释以前采用妙黄法或蒸法热处理巴豆仁，或在稀释前增加110℃2h烘烤工序。另外，为节省淀粉，建议用中药下脚料淮山粉等作填充剂。这样，既可去毒，保证用药安全，同样又使质量达到稳定，节省原料。巴豆霜的含油量高低与过筛率存在明显的关系。含油量高、部性强，即使达到一定粒度也难过相应的筛。巴豆憨以筛析法测定粒度时应先脱脂再进行测定为好。含油量在20％以下粉末的流动性较好，手险有光滑细腻感或微有戳湿感。含油量在30％以上的，手捻有较强茹湿感，甚至有局部粘结成饼，易造成剂量不准，称取和混合等困难。巴豆霜的粒度应符合人丸、散剂的细粉要求。租颗粒含油量比其细极高很多．这主要是超额粒的组织细胞破损程度小，巴豆油不易释放出来。若用达不到药典6号筛(100目)的巴豆霜来配制丸、散刑，势必造成散刑不易混匀，受振动易分层和九剂的外形、色泽、九重和硬度差异大等质量问题，从而不利于巴豆霜急治作用的发挥。另外，巴豆制炭后有止泻作用，是否由于巴豆油和毒蛋白披破坏后泻下及毒副作用消失，巴豆本身收敛作用增强，有待探讨“iJ。[药理研究]一、对消化系统的作用口服巴豆油半滴至一滴，即能产生口腔、咽及胃部灼热感，并有催吐作用。至肠内遇碱性肠液水解后释出巴豆酸，刺激肠联膜使之发炎。增加分泌v促进蛹动，o．5—3b内产生剧烈腹泻，件有剧烈腹痛和里急后重。巴豆煎剂o．8×10“浓度对离体免肠肌表现明显的兴奋作用d此种作用不被阿托品所桔抗。小剂量巴豆油乳制对犬或免肠均表现兴奋作用。当给予肾上腺索、阿托品或姻碱使肠肌处于抑制状态时，小量巴豆油乳剂仍表现兴奋作用。大剂量巴豆油乳剂对肠肌则表现抑制作用，且不被乙酿胆碱、毛果芳香碱或氯化钡所解除。故巴豆油系直接作用于肠肌。巴豆油酸绘动物沼胃可促进肠蛹动，使肠戳膜充血，甚至引起肠坏疽，若宣接注入肠腔可收集到血性渗出液。巴豆崩烟吸人朗促进目肠蛹动，消除胀气。生巴豆对鸡非传染性腹泻的治愈率为90．20盼“M。胆痪兔实验表明，巴豆水剂由耳静脉络药朗中等度增加胆汁和放液的分泌。二、抗病厦微生物的作用巴豆煎剂对金黄色葡萄球茁、流感杆茁、白喉杆菌、绿脓杆菌均有一定的抗茵作用。绘感染流行性乙型脑炎的小鼠皮下注射巴豆油制剂，能降低小鼠死亡率并延长存活时间。巴豆酒涅的水煎剂对实验性鼠疟有抑制作用。巴豆涅出液能杀灭血吸虫的中间寄主钉螺和姜片虫的中间寄主扁卷螺。此外，对田螺、鱼、虾、蝗鳃等生物亦有毒杀作用。三、镇孺作用在大鼠压尾法、小鼠热板法及苯酪扭体法试验中，极小量巴豆油naR、皮下注射或腹腔注射，均表现镇痛作用，能提高痛阉50％一70％。其镇痛机制可能与巴豆油的局部刺激作用有关。四、对循环和呼吸愿统购作用在动物离体但连有神经的后肢和肠实验中观察到，巴豆油能通过对化学感受器的作用，反射性升高血压。巴豆泊乳刑给兔静注能引起呼吸商(RQ)轻度增加，血中二氧化碳浓度稍有降低；若皮下注射可加快呼吸频率，降低呼吸交换量。虽然血红蛋白增加，但仍轻度降低动脉血氧含量。五、对血液系统的作用巴豆毒紊对红细胞的作用，种屑差异较大。对人、马、吩民及猫的红细胞几乎没有作用，但能溶解兔、猖、猪、蛇、鸡的红细胞。对牛、羊、猪、蛙血细胞有凝集作用。白细胞和脓细胞不受巴豆毒索的影响。巴豆毒紊是一种蛋白质，谩热则失去活性。巴豆油中的活性成分PMA(phorb01myrt5ta瞻ac碘r班e)作用于血小板，可使血小板中环磷乌苛(cGMP)浓度增加，是一种有力的血小板凝集剂。六、抗肿耀作用巴豆提取物对小鼠肉四Sm实体型和sle。口水型，小鼠宫颈瘪UI‘实体型和UM胶水型，以及艾氏口水癌皆有明显的抑制作用，巴豆注射掖在试瞥内有杀耀细胞作用。巴豆醉二BS对小鼠淋巴细胞性白血病P咖有一定的抑制作用。巴豆油乳刑作大量移植性皮肤感内注射，能引起癌体退化，并延缓皮肤癌的发展b因而认为巴豆中含有抗癌活性物质。七、促肿耀发生作用巴豆油、巴豆树脂、巴豆田园类(phorb01esters)均有弱的致肿耀活性，且能促进某些化学致洒剂的致瘪作gL％“J。巴豆油中促瘪的主要活性成分为12—o—十四烷酰巴豆酵—13—醋酸5S(12—o—健t船decanoytphorbol—13—ac破a愧，简称TPA)。致癌剂与TPA联合应用，其诱碗作用至少增强20倍左右。如小鼠实验证明，单用致瘫碳氢化物甲垂胆憨(20—m碘kylcbol8nthr硼e)动物前胃肿掏发生串为15％?如加用巴豆油，则动物前日肿耀发生串增至55％。有闻下浓度朗甲垂脂詹涂抹小鼠背部不会发生皮肤肿瘤，而再涂抹巴豆油42周则小岛皮肤乳头状庙的发生率达70％。对巴豆促肿耀发生的机制说法很多‘巴豆油具有诱导Burk5M淋巴溜Ra；细胞中EB病毒早期抗原的能力。有人认为巴豆碎破在培养垂上能抑制各种类型细胞的分化，使停留在幼稚状态，但仍可继续分裂或发展为不可控制的分裂，而不可控制的分裂是癌细胞的特征。巴豆醉酿朗使乌氨酸脱段酶和纤维蛋白镕廓原活化剂活性升高等与其促癌活性有密切关系。TPA能促使细胞膜改变通透性，使环磷乌苛cGMP的水平增加，促进DNA、xNA、蛋白质和磷脂合成，增加蛋白酶、乌氨酸脱跋廓(。rnithiMclecarboxyLase)的活性和校正常细胞转化成分裂快和分化差的表现型。它还可以作用于细胞的染色质，使DNA的修复受组，也可以使铰致癌物诱发的细胞发生脱阻遏现象。儿、对量白质合成的影响巴豆毒家能影响延长因子(elo“Battonfactor)1和2与核蛋白体的相互作用，抑制氨酰基位上新肤的形成，阻碍移位反应，从而抑制蛋白质的合成。巴豆油注射给药可引起大鼠血清甲种巨胎蛋白(。—闭acrof以。Pro把tn)增加。巴豆提取物可以诱导小鼠小肠组织中九、其他作用巴豆油应用于大民皮肤可引起局部释放组胺。索分泌增加。[毒性成分研究3巴豆和巴豆霜的主要活性成分是巴豆油，故巴豆霜过量服用，可出现同样毒性反应。人服巴豆油20滴可致死。除钉螺外，巴豆浸出液对色、虾、田螺、66l等动物也有毒杀作用。巴豆毒索给家兔皮下注射的LDse为50一80m8／kB。巴豆油园大鼠口服的LD5。为18／kBl际鼠皮下注射曲LDM为600mg／k89生巴豆泥糊小鼠口服LDM为l600m6／kBI巴豆油注射在脉鼠的腮及悬雍垂部可引起蛋白质尿和血卧‘。Lii伍研究]用于寒邢台积，脂满胀痛，或捅如锥刺，大便不通，气急口噬者。巴豆急攻通利，峻下肠胃寒积，具有“斩关夺门”之功。对上述病情急剧，气血末衰者，可用单味巴豆霜内服，或配干姜、大黄以峻下寒积，如《金E要赂》三物备急九。苦小儿乳食停积，便秘瞻胀，痪多惊痈，亦可用极少量的巴豆箱，峻药轻投，合神曲、天南星、朱砂，以消食导滞，化痪镇惊，如保赤散。治冷积凝滞之泄泻、痢疾，因巴豆温通，通茵络肠道浊垢，寒凝久利；或腹痛、滞下不爽者，可以本品通因通用，去泊后台干姜、木香、肉豆蔻、百草霜等同用。用于大瞻水肿。巴豆峻下．能逐水消肿，可配杏仁炙黄为九服．如《肋后方》之治水蛊瞻大动摇有水声者。现代则用本品配维矾，名含巴绰矾九，以治晚期血吸虫病肝硬化胶水。用于痰蕴阻闭之喉风、喉闭、结胸、肺痈。治喉风、喉痹，痰涎窿塞气道，呼吸不利，甚则窒息欲死者，用巴豆霜灌服或鼻饲，可吐泻痰涎，开通喉咽以利呼吸。现代有用巴豆霜吹喉，治白喉及急性喉炎引起的急性喉梗阻有效。治寒实结胸或肺痈脓痰不出，用之亦可排普外出P4配桔梗、贝母同用，如《伤寒论)9散，治痰窿喘满，气闭难出，可配半夏、杏仁等，以祛痪利气定喘。巴豆外用，治痈疽、疥癣。痈疽脓成未溃，可配乳香、设药、木鳖于等制成膏剂贴于思处，可促使溃破，如验方咬头霄*痈疽渍后，席肉不荔，亦可用本品钞至烟尽研敷．以浊恶巴豆霜100B，大黄、干姜各2008。共研细粉，炼窿为丸，如梧桐子大。用于食停肠胃服胀气急，中恶原逆。凭医生处方购用。孕妇忌服。二、七珍丹巴豆霜4008，飞朱砂、净全竭、明雄黄、黄檀蚕、胆星、天堂黄、法半夏、明天麻各lo08。共研细末，水泛为九，如芥子大，用方内朱砂为衣。用于小儿急惊发热，手足掐溺，痪涎望盛，肚瞻膨胀。口服，小儿3个月至6个月者，每次3—4丸16个月至1岁者