ITP-2016诊治疗规范

ITP的诊断和治疗赵苗苗2016.8概述原发免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia,ITP；以往也称为特发性血小板减少性紫癜，idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病约占出血性疾病总数的1／3成人的年发病率为5～10／lO万育龄期女性发病率高于同年龄组男性60岁以上老年人是该病的高发群体发病机制•患者对自身抗原的免疫失耐受：免疫介导的血小板破坏增多免疫介导的巨核细胞产生血小板不足•ITP现代治疗不可或缺的重要方面：阻止血小板过度破坏促进血小板生成临床表现出血：皮肤、黏膜、脏器1)主要表现为皮肤、粘膜大小不等的瘀点、瘀班，常先出现于四肢，尤以四肢远端多见2）粘膜出血程度不一以鼻及齿龈为多见口腔粘膜出血、血疱次之血尿及胃肠道出血也可见到女性患者常表现为月经过多3）严重血小板减少可致颅内出血诊断•ITP的诊断是临床排除性诊断，其诊断要点如下：1．至少2次血常规检查示血小板计数减少，血细胞形态无异常2．脾脏一般不增大3．骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍4．须排除其他继发性血小板减少症：如:自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常(再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征)、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、常见变异性免疫缺陷病(CVID)以及感染等所致的继发性血小板减少，血小板消耗性减少，药物诱导的血小板减少，同种免疫性血小板减少，妊娠血小板减少，假性血小板减少以及先天性血小板减少等5、特殊实验室检查：①血小板抗体的检测：MAIPA法和流式微球检测抗原特异性自身抗体的特异性较高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。②血小板生成素(TPO)检测：可以鉴别血小板生成减少(TPO水平升高)和血小板破坏增加(TPO水平正常)，有助于鉴别ITP与不典型再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征。上述项目不作为ITP的常规检测。6．出血评分：出血评分系统出血评分系统分为年龄和出血症状两个部分(表1)。用于量化患者出血情况及风险评估。ITP患者的出血分数=年龄评分+出血症状评分(患者所有出血症状中最高的分值)临床分期1．新诊断的ITP：确诊后3个月以内的ITP患者2．持续性ITP：确诊后3～12个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者3．慢性ITP：指血小板持续减少超过12个月的ITP患者临床分期4．重症ITP：PLT10*109／L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量5．难治性ITP：指满足以下所有条件的患者：①进行诊断再评估仍确诊为ITP②脾切除无效或术后复发治疗一、治疗原则（1）PLT≥30*10／L、无出血表现且不从事增加出血危险工作或活动的成人ITP患者发生出血的危险性比较小，可予观察和随访(2)以下因素增加出血风险：①出血风险随患者年龄增长和患病时间延长而增高；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血压；⑤外科手术或外伤；⑥感染；⑦服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。(3)若患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗需注意：总的治疗目的是—使患者血小板计数提高到安全水平，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常，所以应尽量避免过度治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：≥20x109／L拔牙或补牙：≥30x109／L小手术：≥50×109／L大手术：≥80×109／L自然分娩：≥50×109／L剖腹产：≥80x109／L二、紧急治疗（1）重症ITP患者(PLT10*109／L)发生胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高血小板计数至50*109／L以上（2）急症处理：给予随机供者的血小板输注，还可选用静脉输注丙种球蛋白(IVIg)(1000mg·kg-1·d-1×1～2d)和(或)甲泼尼龙(1000mg/d×3d)和(或)促血小板生成药物（3）其他治疗措施：包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂等。如上述治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子VII(rhFVIIa)三、新诊断ITP的一线治疗(1)肾上腺糖皮质激素①大剂量地塞米松(HD—DXM)：40mg／d*4d，建议口服用药，无效患者可在半个月后重复1个疗程。治疗过程中应注意监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃黏膜。②泼尼松：起始剂量为1.0mg·kg-1·d-1，分次或顿服，病情稳定后快速减至最小维持量(15mg／d)，如不能维持应考虑二线治疗，治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。(2)IVIg（静脉注射大剂量丙种球蛋白）：常用剂量400mg·kg-1·d-1x5d或1000mg／kg给药1次(严重者每天1次、连用2d)。必要时可以重复。主要用于：①ITP的紧急治疗；②不能耐受肾上腺糖皮质激素的患者；③脾切除术前准备；④妊娠或分娩前；⑤部分慢作用药物发挥疗效之前。慎!!!---IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全的患者。四、成人ITP的二线治疗促血小板生成药物是二线治疗的首选推荐!包括重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕和罗米司亭，均有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。此类药物起效快（1~2周），但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。抗CD20单克隆抗体是ITP二线治疗的次选推荐•标准剂量375mg/m2，每周1次，共四次•利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，清除血液、淋巴结以及骨髓中的B淋巴细胞，以达到治疗的目的。脾切除仍然是治疗ITP非常有效的一种手段,2016新版共识把脾切除放在了促血小板生成药物以及抗CD20单克隆抗体之后,作为ITP二线治疗的第三推荐。•在脾切除前，还是要强调必须对ITP的诊断作出重新评价。•脾切除指征：①糖皮质激素正规治疗无效，病程迁延6个月以上；②泼尼松治疗有效，但维持量大于30mg／d；③有使用糖皮质激素的禁忌证。其他二线药物治疗：•包括环孢素、达那唑、长春碱类等药物。治疗ITP缺乏循证医学的数据支持，临床医师应根据每例ITP患者的病情进行个体化选择。•常用有：①硫唑嘌呤，②环孢素A，③达那唑，④长春碱类。疗效判断1．完全反应(CR)：治疗后PLTIOOxl09／L且没有出血。2．有效(R)：治疗后PLT30xl09／L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。3．无效(NR)：治疗后PLT30xl09／L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。4．复发：治疗有效后，血小板计数降至30x109／L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7d。定义复发时至少检测2次，其间至少间隔1d。病例分析•病例一：韩*，27岁，男性因“发现血小板减少2年，再发加重2周”入院现病史：2年前，患者因体检发现血小板30G/L，就诊于当地医院，应用地塞米松治疗一周后血小板恢复正常，后口服激素减量停药后复查血小板再度下降，血小板30G/L左右，无出血症状，自行停药，后未复查。2周前患者因牙龈出血不止就诊，查血常规示：PLT5G/L,为诊治入我院，门诊以“血小板减少待查”收入我科。•既往史、过敏史、家族史等均阴性。•体格检查：牙龈出血不止，口腔左颊部见一约1cm*1cm紫色血泡，四肢皮肤黏膜散在分布少量出血点，皮肤黏膜无黄染，心音正常，各瓣膜区听诊未及病理性杂音，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音，腹软无压痛，未及包块，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。辅助检查：肝脾彩超：未见异常血小板抗体：阳性骨髓细胞学：粒红系正常，巨核细胞多，颗粒巨核细胞增多，产板巨减少。此次髓像考虑：巨核细胞成熟障碍。余自身免疫抗体、甲功五项等均正常。•此患者诊断及分期：重症ITP•治疗：1.血小板输注2.静脉输注丙种球蛋白(IVIg)(1000mg·kg-1·d-1×1～2d)3.甲泼尼龙(1000mg/d×3d)4.促血小板生成药物•病例二：张**，47岁，女性因“发现血小板减少2月”入院现病史：2月前，患者因皮肤出血点发现血小板20G/L，就诊于当地医院，应用强的松治疗2周后血小板恢复至110G/L，后口服激素（强的松）减量至40mg后，血小板再度明显下降，多次测血小板15G/L左右，无明显出血症状，患者激素持续服用2月，疗效不佳，且出现肥胖、水牛肩、痤疮等激素不良反应，为进一步诊治入我院，门诊以“血小板减少待查”收入我科。•既往史、过敏史、家族史等均阴性。•体格检查：皮肤黏膜未见明显出血点，皮肤黏膜无黄染，心音正常，各瓣膜区听诊未及病理性杂音，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音，腹软无压痛，未及包块，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。辅助检查：肝脾彩超：未见异常血小板抗体：阳性骨髓细胞学：粒红系正常，巨核细胞多，颗粒巨核细胞增多，产板巨减少。此次髓像考虑：巨核细胞成熟障碍。余自身免疫抗体、甲功五项等均正常。•此患者诊断及分期：新诊断的ITP•治疗：激素治疗不能维持方案选择：二线治疗