重症肌无力治疗课件

重症肌无力治疗策略重症肌无力（MyastheniaGravis，MG）•概念:累及神经肌肉接头乙酰胆碱受体抗体介导补体参与的获得性自身免疫性疾病•临床表现：横纹肌收缩无力，易疲劳发病机制临床分类（改良Osserman分型）•Ⅰ型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，２年之内其他肌群不受累•Ⅱ型：全身型，有一组以上肌群受累ⅡA型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音难，生活自理困难临床分类（改良Osserman分型）•Ⅲ型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内即可累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理•Ⅳ型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展，开始表现为Ⅰ、ⅡA、ⅡB型，两年内逐渐发展至累及呼吸肌•Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩临床分类重症肌无力诊断•诊断依据：•横纹肌易疲劳性：肌无力晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻、缓解•药理学特征：新斯的明试验阳性（许氏相对评分＞60％）•电生理学特征：低频重复刺激波幅衰竭10%以上。常规检查的神经是面神经、副神经、腋神经、尺神经•血清学特征：约80～90％的全身型MG患者血中可检测到AChRAb。约60％的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChRAb重症肌无力诊断•诊断分析步骤（１）确定MG诊断、分清类型，识别危象类型（２）明确胸腺病理性质，区别胸腺增生与肿瘤，并进一步区别良性与恶性肿瘤（３）明确是否伴随其他疾病，如甲状腺功能亢进、多发性肌炎、溶血性贫血等重症肌无力的治疗治疗目标MG患者的发病年龄大多在社会活动的高峰年代，因此，治疗目标是:•使眼症状、四肢无力、吞咽困难及呼吸困难等症状得到缓解、好转、治愈•预防上述症状的复发•回归正常的社会生活治疗现状•激素、免疫抑制剂——抑制AChRAb产生•血浆置换——一过性去除血中的AChRAb•大剂量丙球冲击——降低AChRAb滴度•胆碱酯酶抑制剂——增加神经肌肉接头处ACh浓度•胸腺摘除——去除MG发病的根源？治疗方法•胆碱酯酶抑制剂治疗•是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状。溴化吡啶斯的明最为常用•给药间隔时间、频次、剂量应个体化。国内一般最大剂量为480mg/d（8片）•不良反应包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。可与654-2联合应用糖皮质激素治疗常用CS口服药是PSL，服药方法：•每日大剂量疗法•隔日大剂量疗法•每日渐增疗法•隔日渐增疗法•根据MG的类型可选择上述疗法PSL每日疗法：5.0mg=4mg甲泼尼龙（美卓乐）•每日大剂量疗法：开始60～80mg/d（美卓乐12～16片），每日一次顿服•每日渐增疗法：从15～20mg/d开始（美卓乐3～4片），每隔2～3日增加5mg，达50～60mg/d为止•症状改善后稳定1～3个月才可开始逐渐减量并过渡到隔日服药•使用糖皮质激素期间可使约40％—50％MG患者肌无力症状在4-10天内一过性加重，并可能促发肌无力危象•减量:口服PSL疗法的减量不得5mg/月，否则易发生MG症状恶化•并用其他免疫抑制剂者，PSL减量速度可稍快•每日或隔日大剂量PSL口服疗法的疗效出现时间：一般为0.5～75天，平均约2周•最大疗效出现时间：3天～6年，平均1～9月•中等度改善～完全缓解率：欧美文献63～95%，日本文献81～100%口服PSL疗法对不同MG患者的疗效不同•轻症病例一般对CS反应性较好•老年患者的有效率较高•虽然报道病程长短对有效率影响不大，但发病率2年开始系统治疗者较2年开始治疗者的完全缓解率较高（早期治疗）•病情危重良好医患沟通+充分机械通气准备，使用糖皮质激素冲击治疗：•甲泼尼龙1000mg／d静脉注射3d•500mg／d静脉注射２d；或地塞米松10—20mg／d静脉注射１周•冲击治疗后改为醋酸泼尼松按体质量１mg／（kg·d）晨顿服。症状缓解后，维持４～１６周后逐渐减量（同前）其他免疫抑制剂•硫唑嘌呤：是治疗成年全身型MG的一线药物。单独使用免疫抑制剂作用不及糖皮质激素，与糖皮质激素联合使用，疗效好于单用糖皮质激素。多于使用后３个月起效。方法：成人2～4mg／kg/d，分２～３次口服，可长期服用•甲氨蝶呤：主要用于一线免疫抑制剂药物无效的患者，但目前缺乏在MG患者中使用的证据。起效较快。其使用方法为：静脉滴注10～15mg/周，连用2～4周•环孢素A：治疗成年全身型MG的二线药物，通常使用后３～６个月起效，主要用于糖皮质激素或硫唑嘌呤因不良反应不能坚持用药的MG患者，可以显著改善肌无力症状•使用方法：按体质量２～４mg／kg/d口服，可长期服用。主要不良反应包括：肾功能损害、高血压、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等•环磷酰胺：用于其他免疫抑制药物治疗不能耐受或无效的患者。其使用方法为：成人静脉滴注400～800mg／周，或分２次口服100mg／d，直至总量10g儿童应慎用，按体量3～5mg／kg/d（不大于100mg）分2次口服，好转后减量为按体量2mg／kg/d（不大于50mg）。不良反应包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎和骨髓抑制等他克莫司（FK-506）治疗MG•是治疗成年全身型MG的二线药物，试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性的MG患者•使用方法：口服，３mg/d，有条件时查血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量•不良反应包括：恶心、麻木、腹泻、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等•服药期间至少每月查血常规、血糖和肝肾功能１次•其他：目前国内外应用的免疫抑制剂，有霉酚酸酯和针对白细胞抗原的抗体CD20（利妥昔单抗）静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）IVIG的作用机制•抑制抗AchR抗体的产生•与AchR抗体结合，使后者减少•增加NK细胞，刺激T抑制细胞以减少自身抗体•使补体活化，在MNJ部位抑制抗原抗体反应静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）•适用于病情急性进展、胸腺手术术前准备的患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或大剂量糖皮质激素联合使用•重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量•使用方法为：按体质量400mg／kg/d，静脉注射5d。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功损害等血浆置换•适应症与IVIG相同，长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆交换第1周隔日1次，共3次，若症状改善不明显其后每周１次。作用可持续1～3月•在使用IVIG后3周内不能进行血浆交换•不良反应：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的MG患者应禁用此治疗方法一、不同类型MG患者的药物选择•单纯眼肌型MG：患者病初使用胆碱酯酶抑制剂治疗即可，剂量应个体化。如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗？治疗方法的选择•单纯眼肌型MG：近年来有研究报道，单纯眼肌型MG早期使用糖皮质激素，可预防眼肌型向全身型MG的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究结果的支持证据全身型MG•一般只用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，需要联合使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素等免疫抑制剂治疗•部分全身型MG需甲泼尼龙冲击治疗•如疗效仍欠佳，可考虑丙种球蛋白冲击MG危象的处理•发生危象时呼吸机功能严重受累可危及生命•积极行人工辅助呼吸，包括正压呼吸、气管插管和气管切开•动脉血气分析监测血氧饱和度和二氧化碳分压•进一步判断MG危象的性质是肌无力危象还是胆碱能危象MG危象的处理胆碱酯酶抑制剂如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量(?),直到疗效满意为止；如为胆碱能危象，则要停止使用胆碱酯酶抑制剂5—7天•上呼吸机即应停用胆碱酯酶抑制剂，即“干枯疗法”，一旦脱机，即加用溴吡啶斯的明60mg,Tid。MG危象的处理•糖皮质激素：气管插管或气管切开后不限制使用糖皮质激素，应尽快使用甲基强地松龙冲击•大剂量丙种球蛋白•使用免疫抑制剂：如他克莫司或环孢素等难治性重症肌无力•概念：指一类对常规的胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素治疗不敏感的MG，包括眼肌型和全身型•治疗：在大剂量丙球冲击的基础上，加用免疫抑制剂（他克莫司等）或用血浆置换；双重血浆过滤（DFPP）；rituximab•有报道，难治性MG经多次胸腺摘除可使肌无力症状显著好转、改善二、胸腺瘤和胸腺增生MG•胸腺瘤：MG伴胸腺瘤患者尽早行胸腺瘤摘除手术，而不考虑MG的严重程度，早期手术治疗可以降低肿瘤扩散的风险•胸腺增生:根据目前国际多中心胸腺增生MG患者胸腺摘除术后疗效调查情况看,单纯胸腺增生患者的疗效还不能肯定。但是多数患者术后仍然获益•轻型患者较少从手术中获益；症状较重，特别是全身型合并AchR抗体阳性的MG患者手术后临床症状常得到缓解、好转；手术年龄一般为18周岁以上•手术前用药：术前仍要使用胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂，维持原剂量；糖皮质激素按情况酌情减量为防止术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物治疗三、暂时性新生儿•系患有MG的母亲体内AChR抗体经母婴胎盘垂直传播所致发生的新生儿MG，通常新生儿出生后数小时到数天内出现肌无力症状，临床表现与一般MG相同，具有自限性•病程中须严密监测呼吸及四肢肌力，如症状严重可酌情使用胆碱酯酶抑制剂，必要时可进行血浆交换治疗等四、婴幼儿MG患者•国内婴幼儿期MG多为单纯眼肌型，约25％左右的患儿经过适当治疗后可完全治愈•通常单独使用胆碱酯酶抑制剂即可改善症状，疗效不满意时可短期使用糖皮质激素•考虑对血象及骨髓的抑制作用，通常不主张使用其他免疫抑制药物•儿童期MG患儿经药物治疗疗效不满意时，可酌情考虑行胸腺摘除手术进行治疗五、老年重症肌无力•多数伴有胸腺瘤，少数伴有胸腺增生•在药物治疗时应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等情况六、妊娠与重症肌无力•育龄期MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。部分育龄期MG患者怀孕后症状缓解、好转，也有报道怀孕后MG症状加重•MG患者怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素相对安全，其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育，应在怀孕前停用•有学者提出不主张女性MG患者怀孕七、抗MuSK抗体阳性MG患者•一般而言，对于抗AChRAb阴性而抗MuSK抗体阳性的全身型MG患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及其他免疫抑制剂疗效均较差，目前尚无特殊治疗方法，血浆交换可短期缓解肌无力症状•有文献报道胸腺摘除手术可使部分抗MuSK抗体阳性的MG患者获益八、先天性重症肌无力•因先天性神经肌肉接头处乙酰胆碱受体发育不良所致•处理原则与一般重症肌无力患者相同九、合并其他自身免疫性疾病的病人•MG患者可合并多发性肌炎、多发性硬化、周期性麻痹、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征等疾病•在积极治疗重症肌无力的同时，兼顾合并的其他疾病•甲亢合并MG的治疗（MG患者5%合并甲亢），首先使甲状腺功能正常化。甲状腺功能正常约1～2年后，MG症状才慢慢改善十、癌性重症肌无力•多数继发于小细胞肺癌，也可以并发于其他恶性肿瘤。癌性肌无力对胆碱酯酶药物反应较差，要积极治疗原发病•对症治疗改善症状：3、4—二氢基吡啶（国内药物）出院病人用药出院时要对肌无力程度正确评估、评分。目前较为适用的是美国MG协会推荐的评分方法（QMG）•胆碱酯酶抑制：根据病情，适量使用•糖皮质激素：根据病情变化逐渐减量。维持量为10-20mg，1次/早/隔日•免疫抑制剂：如血象和骨髓没有抑制，肝、肾功能不受影响，则可以长期使用，可使MG的病情得到长期稳定和减少糖皮质激素的用量预后：•眼肌型MG：15～25%可以自愈，20～30%始终局限于眼外肌，余50～70%中，绝大多数在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成为全身型MG•2/3的MG患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20%的患者在发病1年内出现MG危象•以下情况肌无力症状会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和使用