核苷类药物分析

核苷类药物分析市场部孙伟2012年7月核苷类药物集合治疗药物及重要研究结果相继出现1992IFN被批准CHB治疗11998LVD2REVEAL研究：病毒载量与肝硬化/肝细胞癌的关系7,8*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw等的研究:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4治疗药物及重要研究结果相继出现根据重要研究结果及药物出现时间分为以下阶段：1992年之前，疾病缺少认识，治疗缺少选择1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多1999-2003年，LAM上市、开创新纪元，抗病毒治疗是关键2003年之后，指南出台、新的研究结果发布、多个新药上市，进一步确立和巩固了抗病毒在慢乙肝治疗中的地位未来新时代1992年之前，疾病缺乏认识治疗缺少选择1992年之前，慢乙肝的临床治疗一般措施：如饮食、休息等辅助和对症治疗保肝药：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸内酯等缓解炎症药物：如甘草酸、苦参碱等降酶药物：如联苯双酯、垂盆草、肝炎灵等退黄药：如甘草酸、苯巴比妥等中医药治疗保肝降酶是治疗慢性乙肝的主流，追求的治疗目标是肝功能正常，对病毒复制的危害缺乏认识1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多，配套的病毒诊断技术相对落后普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8%2%17%010203040HBVDNA106拷贝/mLHBeAg消失HBsAg清除干扰素未治疗12%对15个RCTs的荟萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6个月病人比例％Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-323IFN治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFN用于慢乙肝治疗HBVDNA的抑制HBeAg的血清学转换肝功能失代偿显著减少病人存活率提高lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971干扰素没有满足临床需求应答率低需要注射给药不良反应明显诸多的绝对禁忌症和相对禁忌症患者，比如肝功能失代偿患者等但是1999年，LAM上市揭开了核苷类似物治疗慢乙肝的新纪元。抗病毒治疗是关键。1999年第一个核苷类似物:拉米夫定1993年进入临床研究1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎1999年在中国上市作用机制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸盐为其活性形式HBVDAN聚合酶竞争性的抑制剂不抑制cccDNA拉米夫定带来的HBVDNA抑制DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEnglJMed1999;341:1256-63.血清HBVDNA转阴率(%)WeeksPlaceboLamivudine拉米夫定可延缓肝硬化疾病进展疾病进展患者的比例%安慰剂(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001月拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.拉米夫定可减少肝癌的发生安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436)时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.0477.4%3.9%诊断为HCC的患者比例(%)LiawYF,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease.NEnglJMed2004;351:1521-31.拉米夫定的耐药性临床：治疗6～9个月后发生抗药性机理：HBV-DNA聚合酶发生YMDD变异突变的HBV对LAM耐药IC50升高1000倍后果：无效复发肝功能恶化024%41%53%70%70%0%10%20%30%40%50%60%70%80%012345年抗药性发生率ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693目前乙肝抗病毒治疗的优缺点核苷类似物聚乙二醇干扰素口服需皮下注射副作用少副作用常见仅有抗病毒作用同时具有抗病毒和免疫调节作用强力抑制HBVDNAHBVDNA抑制作用较弱HBsAg血清转换率低HBsAg血清转换更常见需要长期治疗疗程确定耐药率高无耐药风险2003，新的研究结果发布、多个新药上市，进一步确立抗病毒在慢乙肝治疗中的地位重要研究结果一：台湾队列研究(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)病毒载量与肝癌的累积发生率密切相关重要研究结果二：生存时间与基线HBV病毒载量密切相关1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA103cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362重要研究结果三：血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDNA水平,log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低组织学活动度（HAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾024681012024681012–2–101234512345HAI评分的中位改善指南的出台明确了慢乙肝治疗的目标和策略新药物和诊断技术的进步:临床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe指南10APASL11Keeffe指南8Keeffe指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.慢乙肝治疗目标组织学改善HBVDNA转阴(300copies/mL)抗-HBe血清学转换预防并发症延长生存期治疗疗程HBeAg消失ALT复常HBeAg(+)患者初始应答持续应答持久抑制乙肝病毒复制短（近）期目标长（远）期目标AsiaPacificConsensusStatement2008.LiawY-F,etal.HepatolInt.DOI10.1007/s12072-008-9080-3.治疗结果（1年）：HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率25%39%21%67%60%74%0102030405060708090100PEG-IFNLAMADVETVLdTTDFEASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；治疗结果（1年）：HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率63%72%51%90%88%91%0102030405060708090100PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.治疗结果（1年）：HBeAg阳性患者的HBe血清转换率30%22%12%21%23%21%0102030405060708090100PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.HBsAg血清转换:临床终点的‘冠军’A.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006LVD1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4核苷（酸）初治患者6年的耐药率比较§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年0.5%0%§46%3%25%第1年0.2%0%23%0%5%第5年––70%29%1.2%第6年––––72周1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:25