验证方案中重点考虑关键的操作

验证方案中重点考虑关键的操作,对于非关键的操作需要基于风险评估,决定是否需要验证实施指导我司的验证方针是什么？验证总计划？组织机构，职责建议专人管理R&D经理，研发部经理验证必须QA参与。验证工作的所属部门发起验证，验证项目的负责人有发起的部门制定的人员担任验证总计划或类似文件中明确定义验证计划的关键部分验证主计划应该包括但不限于以下内容:验证方针;验证组织机构（人员、职位、验证中的职责）;需要验证的设备、系统、仪器、分析方法、工艺等的汇总;文件模版:制定草案和报告的模版;计划和时间表;变更控制要求;引用已有的文件列表。所有验证结束后形成验证主报告总结验证过程中的情况。验证主报告的正文应包括（但不一定局限于）如下内容：12.验证原料药GMP实施指南244验证概述：说明所有验证活动的情况，概述是否达到了验证预期目标。对验证项目、人员职责、变更情况的总结。验证内容：包括设备确认、工艺验证、分析方法验证、清洁验证、工艺用水系统及氮气系统验证、原料的规格及供应商等验证活动的总结。列出培训情况、项目时间计划执行情况、偏差处理及文件管理执行情况的总结。明确质量审核的执行情况。附件，包括：项目验证文件清单、变更列表等。要点备忘主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责。实例分析验证主计划一项目概述1.生产简介：（介绍生产能力、总体的生产计划）2.厂房介绍：（包括厂房的布局、配套设施情况）3.人流：（可以用文字或图表形式进行描述）4.物流：（可以用文字或图表形式进行描述）5.生产环境概述：（介绍各区域的洁净级别要求及与污染和交叉污染的措施）6.生产工艺的控制：（生产过程中的记录、变更、偏差的要求）二、组织和职责（列出整个项目验证活动中的所有子项目负责人及所承担的职责）姓名职务职责备注三、验证内容及要求：（应包括厂房设施的确认、生产设备和分析设备的确认、计量仪表的确认、公用工程系统的验证、工艺验证、分析方法验证、助剂及辅助材料的确认、包装物的确认、原料准备、设备清洁、验证活动时间计划、培训、文件清单等）1.厂房确认2.设备确认：（累出所有生产设备和分析设备的清单，注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等））3.仪表校正及仪表在线监测系统的验证：（累出所有计量仪表的清单，注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等））4.去离子水及纯水系统、压缩空气及氮气系统、空调系统等的验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等））5.工艺验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等））6.分析方法验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等））7.助剂和其它辅助材料的确认8.包装物的确认9.原料准备：（原料规格及供应商情况等）10.设备清洁：（包括清洁的要求、分类、方法、确认）11.验证活动的时间表12.培训13.文件管理：（包括文件管理要求及文件修订历史记录）附件：（上述项目中的表格可作为附件（如：厂房平面图立面图、生产设备一览表、分析仪器及设备一览表、计量器具清单、原料供应商清单、GMP验证时间表等））要点备忘验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量广立部门负责人必须对验证负责检查是否有验证主计划，整个验证活动所涉及的方面是否完整，没有遗漏是否按验证主计划制订了各系统及工艺验证方案并实施验验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、HVAC等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。12.2验证文件【法规要求】《药品生产质量管理规范》2010修订版：第七章确认与验证第一百四十七条应根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经过审核、批准。确认或验证方案应明确职责。第一百四十八条确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百四十九条应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。【背景介绍】验证是制药企业运行的基础，验证文件则是表明验证成功与否的重要证据。验证文件包括：程序、计划、方案、操作指导、运行记录、结论等所有与验证活动有关的书面和电子化的、可作为证据的文档。【技术要求】1.应当有书面的程序、验证方案，阐明如何进行某个验证。2.应在验证方案中规定可接受的标准,以衡量验证是否成功或失败，。验证方案应当明确规定所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和验证批的批数3.验证过程中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释。应阐述结论和整改措施。当原料药的质量严重不符合时，应当考虑是否要停止验证或者修改验证方案,增加更多的验证批数。要充分认识到失败的根本原因,并作为应对依据,4.验证完成后应当形成一份对应于验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更5.任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。6.当验证完成后，要将验证报告的书面版本进行批准并正式分发。【实施指导】1.应建立相应的验证程序2.应在验证方案中规定验证参数的可接受标准3.编制并批准操作指导或操作程序4.编制并批准用于验证操作所产生的记录的模板5.对于验证中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释，并且记录调查的原因和采取的整改措施.当产品质量处于危险边缘时，应当考虑停止验证或者修订验证方案并增加更多的验证批次。在做出决定前要有充分的依据，因此要明确导致验证失败的根本原因并采取措施。6.验证方案、验证报告以及验证过程中的各种记录，原件由QA部整理存档7.验证文件的收回有以下几种情况：设备已不再使用、产品已不再生产、产品转移至其他地点进行生产等。8.各项验证完成后，应根据验证结果，对相应的工艺规程和操作规程进行完善【实例分析】图12-4验证文件金字塔公司验证政策一般验证程序验证主计划验证方案/报告开发报告、设备和设施的确认，分析方法验证等培训，生产工艺开发【要点备忘】1.完整并相互支持验证程序、计划、指导、记录等文件是否完整并相互支持，没有遗漏。2.是否一致计划（或方案）与实际执行记录、报告是否一致，不一致的是否给于了充分解释或改进。3.及时完成验证报告验证报告是对验证工作的总结，重点是分析和评价验证是否达到了预期的目的，证明被验证的程序具有可重复性，要能够体现对后续运行的指导意义。4.验证总结分阶段进行的验证活动的各个阶段的工作全部完成后，是否有一份验证小结。特别要注意偏差、处理和评估意见。如：DQ、IQ、OQ、PQ等。5.验证总结报告按验证主计划完成验证后，是否有一个项目的总结报告。6.审核验证文件内容，包括：验证计划、指导、程序、记录母件验证报告、操作记录、验证活动记录、验证数据、结论验证报告的审核、批准是否按规定的程序执行，是否经验证工作负责人审批。7.验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。验证报告中应附有关联文件列表。8.验证文件是否由质量保证部门（QA）按文件要求归档，受控下发到有关部门。12.3确认【法规要求】《药品生产质量管理规范》2010修订版：第七章确认与验证第一百四十条应建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：1.设计确认应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；2.安装确认应证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；3.运行确认应证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；4.性能确认应证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准；5.工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。【背景介绍】证明设备或辅助系统设计符合预期的要求、安装正确、使用正常、实际上产生了预期的结果并有文件证明的一系列活动。确认是验证的一部分，但是个别确认步骤并不能独自构成工艺验证。在启动工艺验证作业前，需要完成关键设备与辅助系统、分析仪器等的确认。一系列完整的确认活动通常包括：设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）四个步骤。【技术要求】（1）.在开始工艺验证活动前，应当完成关键设备和辅助系统、分析仪器等设备、仪器的确认。确认一般是通过单独或联合进行以下活动来实行的：设计确认（DQ）：是对设计的设施、设备或系统适用于预期目的的一种有文件支持的确认；安装确认（IQ）：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建议的和/或用户的要求的有文件支持的确认；运行确认（OQ）：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的有文件支持的确认；性能确认（PQ）：是对设备或其辅助系统在相互连接后，能根据已获准工艺方法和质量标准有效的、重现的进行运转的有文件支持的确认。图12-5系统设计阶段对确认过程的直接影响用户需求←性能确认方案-性能确认↑↓↑功能设计←运行确认方案-运行确认↑↓↑施工图设计←安装确认方案-安装确认↓↓执行（2）.设计确认（DQ）应当获得如下证据：生产部门和维修部门已经建立了用户使用要求文件（URS）；工程部门起草的设备设计和自动化操作设计的技术提议被有关部门批准，这些部门包括生产部门、技术服务部门、QC、QA等。①证明文件要得到正式批准，这些证明文件应包括（但不一定局限于）下列内容：会议记录设施布局图PID图供应商提供详细的图纸②设计确认（DQ）适用于（主要指设备或自动操作装置）：新工艺实际生产中新的步骤生产工艺中设备的改造（3）安装确认安装确认(IQ)应该包括（但不一定局限于）以下内容：检查设备、管道、设施和仪器的安装是否符合其图纸和标准要求，并记录；检查供应商是否按要求提供操作说明书、维护资料、有关证明等文件，并记录；检查仪表安装前是否按要求校验；到货确认，如：型号、外观、完整性、材质确认以及必要的单机测试等。（4）运行确认运行确认(OQ)在安装确认之后进行，包括（但不一定局限于）以下内容：从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查；检查应包括条件要求或者一组围绕操作限度上下限的条件，有时要包括最差情况的条件。一份完整的成功的运行确认应该包括结论性的校准、操作、清洁程序、操作者培训和预防性维护要求。此步骤的完成相当于允许设施、系统和设备正式“开车”。（5）性能确认性能确认(PQ)应该在安装确认和运行确认成功完成的基础上进行，包括（但不一定局限于）以下内容：使用经确认的代替品或者模拟产品的生产材料进行“开车”；从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查；检查应包括一个条件或者一组围绕操作限度上下波动的条件。尽管PQ被描述为一个独立的活动,但是在某些情况下它会与OQ结合起来。（6）已建立(使用中)设施,系统和设备的确认必须有证据支持和证明操作及设备关键变量的操作参数和限度。另外，校准、清洁、预防性维护、操作程序和操作者培训程序和记录也要以文件形式记录。【实施指导】（1）.如果是新设备或新建装置，其确认程序是先提出用户需求标准（URS=UserRequirementSpecification），然后是DQ（设计确认）、IQ（安装确认）、OQ（运行确认）、PQ（性能确认）；如果是现有设备，可只进行现状确认，确认程序是IQ（安装现状检查）、OQ（设备运行参数检查测试）、PQ（与工艺匹配性评估）。执行再确认的时候，如果设备没有大修、改造，仅执行PQ即可。设备确认的每一个阶段应有明确的结论，说明是否符合相应阶段的确认标准，是否可进行下一阶段的确认。用户需求标准(URS)：该文件用于描述满足设备使用目的的需求，用户需求标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使用部门起草，质量管理人员批准。各部门应依据URS进行采购设备和编写验证方案。用户需求标准中描述的需求应该具