正式群体药代动力学梁宁生

群体药代动力学广西医科大学附属肿瘤医院梁宁生主任药师1内容1.群体药代动力学产生的背景2.群体药代动力学的基本原理3.群体药代动力学的实例21.背景药物代谢动力学（Pharmacokinetic,PK）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。对于指导合理用药有重要意义。MTCMEC31.背景获得个体PK参数的经典方法是：在病人一次用药后，短时间内的不同时刻取7～10个血样，测定血药浓度并应用PK专业软件计算个体PK参数。此法取样多，痛苦大，经济负担重，不易为患者所接受，临床上难以推广使用。41.背景这种基本上属匀质群体的临床试验受试对象,与临床实际用药群体存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。如肝肾功能受损，老人，儿童等人群。51.背景61.背景经典药代动力学的局限性（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。（4）取血样多次群体药代动力学可以改变获取个体PK参数的途径。72.群体药代动力学的基本原理群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。82.群体药代动力学的基本原理群体药代动力学(PopulationPharmacokinetics,PPK),是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合,以分析药物代谢动力学特性中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)，研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分析及其影响因素的一门新兴学科。通过PPK参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异定量，考察患者群体中药物浓度的决定因素。92.群体药代动力学的基本原理确定性变异确定性变异是一类相对稳定的、可测量的因素，如生理学因素和环境因素.年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、疾病情况、肝、肾等主要脏器功能以及用药史、合并用药、抽烟、饮酒、饮食习惯、环境、遗传因素等对药物处置的影响，这些因素都是相对固定和明确的，这些因素又称固定效应（fixedeffects）。102.群体药代动力学的基本原理随机性变异随机性变异是由未知因素导致的模型误差。包括个体间和个体自身变异(又称残差误差)。个体间变异是指除确定性变异以外，不同患者之间的误差。个体自身变异是指因不同实验研究人员、不同实验方法和患者自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异.这些变异又称随机效应（randomeffects）。112.群体药代动力学的基本原理群体典型值指描述药物在典型患者(typicalpatient)身上的处置情况。具有代表性，能表征群体或某一亚群特性的药物代谢动力学参数，常以参数的平均值表示。122.群体药代动力学的基本原理群体药代动力学目的观测受试者群体的药代动力学和药效动力学的整体特征；观察相关因素(如身高、体重、性别、生理、病理、合并用药、肝药酶水平等)对于药代动力学和药效动力学的影响；评估随机变异性的影响。132.群体药代动力学的基本原理常用药物动力学参数的估算方法单纯聚集数据分析法(Naivepooleddataanalysis，NPD)二步法(Two—stagemethod，TS)非参数法(nonparametricmethods，NPM)非线性混合效应模型法(nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM)最为常用，广泛认可142.群体药代动力学的基本原理NONMEM法简介药物动力学模型常用药物动力学模型包括线性隔室模型、非线性模型,或生理模型均可用以下通式表达：其中，yij代表某一个体的血药浓度测定值(因变量)；xij表示某一个体的已知变量(自变量)，如剂量、采血时间等；是某一个体的药动学参数,包括CL，V等。152.群体药代动力学的基本原理固定效应模型定量考察体重、身高等固定因素对药动学参数的影响。以清除率为例：线性模型组合式模型式中AEGj、WTj、HFj分别表示某患者的年龄、体重、心衰指数变量。162.群体药代动力学的基本原理统计模型采用统计学模型描述药物动力学参数的个体之间变异和残差(观测值与估计值之差)变异。常用模型：加法模型：指数模型：172.群体药代动力学的基本原理注意事项1.保证数据的完整性---尽可能详细地收集每一患者的资料，包括各生理因素、病理因素及吸烟、饮酒、联合用药等情况。剂型、剂量、给药途径、给药次数、给药间隔、采样时间、血药浓度等数据必须详实。2.样本例数---样本例数与群体分析时所考察的固定效应和每个个体的取样点数多少有关。考察因素越多或个体的取样点数越少，样本例数要求越多。一般不应少于50例。182.群体药代动力学的基本原理注意事项3.取样要求---每个患者取样时间点以2—4个点为宜。在未达到稳态时，取样点可大体均匀分布在整个给药间隔期间，群体中各个体取样时间应随机分配。在达到稳态后,可根据给药方案设计特点决定在稳态最高浓度、稳态最低浓度或平均稳态浓度三种时间段中的具体采样时间。4.合理分组---分组方式应根据固定效应、给药途径、联合用药、统计分析方法、稳态或非稳态取样、药物剂型、生产厂家等综合考虑。5.保证准确性和长期性---服药时间和课题应严格按照给药方案执行。采样时间应准确记录，注意数据的长期积累。192.群体药代动力学的基本原理优化个体化给药方案治疗药物监测特殊病人群体分析生物利用度研究药物相互作用研究新药的临床评价群体药代动力学在临床的应用203.例子1伏立康唑在中国健康人体的药代动力学研究目的建立LC－MS/MS法测定人血浆中伏立康唑的浓度，并用于伏立康唑片剂的人体药代动力学研究。方法20名中国男性健康志愿受试者单剂量口服伏立康唑片0.2g后，于服药前及服药后0.25，0.50，0.75，1.00，1.50，2.00，3.00，4.00，6.00，8.00，12.00，24.00，36.00h采集静脉血，用LC－MS/MS法测定人血浆中伏立康唑的浓度，并用DAS2.1.1软件计算主要药代动力学参数结果受试者口服伏立康唑片后，血浆中伏立康唑的Cmax为(1801.97±641.83)μg·L－1;t1/2为(7.67±1.85)h;tmax为(1.36±0.72)h;AUC0－36h为(8682.92±4435.53)μg·h·L－1。结论所建立的LC－MS/MS法快速、灵敏、简便，适用于伏立康唑的人体药代动力学研究。陈琬琳，刘有平，王鑫等。中国临床药理学杂志。2013，29（6）213.例子12受试者选择选择健康男性受试者20名，年龄(23±2)岁，体重(60.6±6.45)kg，受试者无既往病史和药物过敏史，实验前2周内及试验期间未用任何其他药物，并在医院接受全面的体格检查(包括血、尿常规，肝、肾功能及心电图检查等)均正常。3给药方案与血样采集20名受试者禁食过夜至少10h后，次日清晨空腹以温开水250mL服用伏立康唑0.2g。于服药前及服药后0.25，0.5，0.75，1.00，1.50，2.00，3.00，4.00，6.00，8.00，12.00，24.00，36.00h.223.例子1伏立康唑在中国健康人体的药代动力学研究233.例子2Bayesian反馈法估算静脉输注伏立康唑的群体药动学参数目的用Bayesian反馈法估算呼吸科住院患者静脉输注伏立康唑的群体药动学(PPK)参数.方法收集静脉输注给药不同时间后的血样，采用HPLC法测定伏立康唑血药浓度，用Bayesian反馈法估算PPK参数.应用Kinetica软件进行伏立康唑PPK参数的估算，对全量数据分别采用静脉输注一室模型、静脉输注二室模型、非线性米－曼氏模型进行预处理拟合，经比较离差平方和，以静脉输注二室模型为优，采用此模型进行PPK参数的计算。孟冬梅，陈文瑛，谢白露，黄珊珊，肖翔林(广州医学院第一附属医院，药学部，广东广州510120)243.例子2Bayesian反馈法估算静脉输注伏立康唑的群体药动学参数方法分别考察年龄、体重、性别、总蛋白、肌酐清除率、合并用药等固定效应参数对药代动力学参数的影响，如年龄、性别、总蛋白对清除率(CL)及体重对稳态分布容积(Vss)的影响。分别以固定效应参数对相应药代动力学参数进行相关性拟合。253.例子2Bayesian反馈法估算静脉输注伏立康唑的群体药动学参数263.例子2Bayesian反馈法估算静脉输注伏立康唑的群体药动学参数结果以二室模型拟合伏立康唑的药动学过程，得PPK参数为Vss为(46.58±19.35)L，CL为(4.76±2.64)L/h，k10为(0.187±0.006)h-1，k12为(4.97±0.02)h-1，k21为(0.895±0.308)h-1在临床治疗中，使用伏立康唑治疗深部真菌感染的患者多为危重患者，肝肾功能有不同程度降低，由群体模型计算出的患者伏立康唑PPK参数中Vss和CL值较健康人群下降较明显［4］273.例子2Bayesian反馈法估算静脉输注伏立康唑的群体药动学参数283.例子2Bayesian反馈法估算静脉输注伏立康唑的群体药动学参数相关分析和分组比较表明，年龄、性别、身高、总蛋白、总胆红素与PPK参数Vss和CL无显著相关性，Vss与体重、肌酐清除率呈正相关;CL与谷丙转氨酶呈负相关，与体重、肌酐清除率呈正相关。基础情况相似的患者中，合并使用奥美拉唑的患者伏立康唑血药浓度升高较明显。29小结药代动力学对象：是健康志愿者，或病情较稳定的病人；人数：较少，10-30病情：即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。取血样次数：7-12次不同时期结果：不能分析数据处理：相对简单重点：血药浓度变化的规律群体药代动力学对象：病人，特定群体，如老人，肿瘤等人数：多，50以上病情：各类复杂病情，可有并发症，可以进合并用药情况取血样次数：2-4次或更多不同时期结果：同时分析数据处理：复杂重点：影响血药浓度变化的因素303.例子3肥胖人群药代动力学参数的荟萃分析目的分析肥胖患者药代动力学特征。方法将研究文献中的人群分为肥胖患者组(BMI≥30kg·m-2)及非肥胖患者组(BMI＜30kg·m-2)，对选用的药代动力学参数进行归一化处理，用RevMan4.2软件进行荟萃分析与评价。结果2组患者t1/2、CL、Vd和AUC等药代动力学参数存在明显差异。结论肥胖可改变药物的体内处置过程，临床用药应关注患者特殊性，获得最佳疗效。313.例子3资料与方法研究对象研究对象为公开发表的有关肥胖及非肥胖患者，使用同一药物，剂量相同或单位体重给药量相同，经严密设计并获得药代动力学参数的试验论文。测量指标药物消除半衰期(t1/2)，总清除率(CL)，分布容积(Vd)和曲线下面积(AUC)。研究资料质量评估入选文献中有相同作者，因各篇涉及的药物不同，故均被纳入。其中，2篇文献共用奈比洛尔的数据，故取其一。最后获得每单位体重给药量相同文献7篇，个体给药量相同文献8篇。值得指出的是，并非所有文献均包含4种测量指标。323.例子3结果1肥胖对AUC的影响从纳入文献中，仅可提取每单位体重给药量相同的AUC数据。肥胖(n=65)及非肥胖(n=65)患者合并WMD的95%可信区间，位于无效线的左侧，表明肥胖患者AUC较小。2肥胖对药物分布容积的影响比较给药量相同时肥胖(n=65)及非肥胖(n=45)患者的分布容积,合并WMD为19.39,位于无效线的右侧，说明肥胖患者的Vd较大。分析每千克体重给药量相同时Vd，肥胖n=103)及非肥胖(n=101)患者合并WMD的95%可信区间为－0.13～1.08，说明2组间Vd无显著差异。333.例子3结果3肥胖对药物半衰期(t