奥拉西坦(原料)-8-生产工艺研究版本1

奥拉西坦原料资料编号88-1目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1处理原则6.2处理原则图6.3具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦原料资料编号88-2奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide【结构式】【化学式】C6H10N2O3【分子量】158.16【CAS号】62613-82-5二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。NH(CH2CO2C2H5)C2H5O2CCH2COCl,(C2H5)3NCH2Cl2NCH2CO2C2H5OC2H5O2CCH2CO2C2H5C2H5ONaC2H5OHNOHOCH2CO2C2H5C2H5O2CH2OCH3CNNOOCH2CO2C2H5NaBH4(CH3OCH2)2NOHOCH2CO2C2H5NOOHCH2CONH2奥拉西坦原料资料编号88-32、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应，得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奥拉西坦，【6】【7】收率50%。5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3，4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应，然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦【9】【10】。ClCH2CHCH2CO2ROHNOHOCH2CONH2Na2CO3NOHOCH2CONH2CH2CHCH2CO2RONOHOCH2CHCH2CO2RClOHCH2CO2RNaCO3NH3NOOHCH2CONH2CH2OClCH2CHCH2CO2ROHCHCH2CO2RNH2CH2CNNOOHCH2CNNOOHCH2CONH2奥拉西坦原料资料编号88-47、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】。8、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯，水解成2，4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯，然后氨解得到奥拉西坦【13】。OOCl2ClCH2COCH2COClNH2CH2CO2RNH2CH2CONH2ClCH2COCH2CONHCH2COOR(NH2)NaBH4C2H5OHClCH2CHCH2CONHCH2COOR(NH2)OHNOOHCH2COOR(NH2)NOHOCH2CONH2NH2CH2CHCH2CO2HOH[(CH3)3Si]2NHNH2CH2CHCH2CO2HOSi(CH3)3NOOSi(CH3)3HBrCH2CO2C2H5NOOSi(CH3)3CH2CO2C2H5HClNOHOCH2CO2C2H5NOHOCH2CONH2NH3NOOCH3CH2CO2C2H5NOCH2CO2C2H5ONaBH4NOHOCH2CO2C2H5NOHOCH2CONH2NH3ClCH2COCH2CO2C2H5ClCH2COCH3CHCO2H5NH2CH2CO2C2H5奥拉西坦原料资料编号88-59、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸，与乙醇成酯，氨解得到奥拉西坦【14】【15】。10、4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应，再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，环合得到4-羟基-吡咯-2-酮，再与氯乙酸乙酯反应，氨解得到奥拉西坦【16】【17】。11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。NOOCH3CH2CO2HNOONOHOCH2CO2C2H5NOHOCH2CONH2NH3ClCH2COCH2CO2C2H5ClCH2COCH3CHCO2H5NH2CH2CO2HCH2CO2H1RU/C2C2H5OHClCH2CHCH2CO2C2H5OHNaN3N3CH2CHCH2CO2C2H5OHPd/CNH2CH2CHCH2CO2C2H5OHNOHOHClCH2CO2C2H5NOHOCH2CO2C2H5NOHOCH2CONH2NH3NNOCH2CH2CO2CH3CHONOHOCH2CONH2奥拉西坦原料资料编号88-6参考以上各专利路线：奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出，通过该方法能有效的改变产品颜色，同时也能够有效的除去杂质，得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下：A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。向2000ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾13g（0.25mol），并保温搅拌6小时，板层分析，蒸除乙醇，蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯150g，收率90%。在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇，111g（1mol）甘氨酰胺盐酸盐和106g（1mol）碳酸钠和167g（1mol）4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时，板层分析，得到110g奥拉西坦，收率70%。B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应，得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮，与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯，氨解得到奥拉西坦。向20000ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾130g（2.5mol），并ClCH2COCH2CO2C2H5ClCH2CHCH2CO2C2H5OHNaBH4NH2CH2CONH2NOHOCH2CONH290%70%ClCH2CHCH2CO2C2H5OHNaN3N3CH2CHCH2CO2C2H5OHPd/CNH2CH2CHCH2CO2C2H5OHNOHOHClCH2CO2C2H5NOHOCH2CO2C2H5NOHOCH2CONH2NH3奥拉西坦原料资料编号88-7保温搅拌10小时，板层分析，蒸除乙醇，蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g，收率90%。向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g，收率100%。以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g（收率70%）。向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。将550g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点180℃／1mmHg。1.4kg（7.3mol）3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10000ml甲醇中，用液氨0℃饱和，室温保持1小时，析出白色固体，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到720g白色粉末，收率65%，熔点：165～168℃，甲醇中重结晶得到白色结晶，熔点165～167℃，纯度99.4%。三、工艺流程图（见下图）奥拉西坦合成工艺框图中间体1氯乙酰乙酸乙酯钯炭、甲醇室温搅拌10h4-氯-3-羟基丁酸甲酯乙醇硼氢化钠（30～40℃）叠氮钠，DMAP甲基异丁基酮奥拉西坦原料资料编号88-8固体（奥拉西坦）晶体，干燥反应液抽滤，回收甲醇析晶抽滤反应液24h氨水甲醇抽滤，回收甲醇滤饼（奥拉西坦），减压干燥奥拉西坦滤液集中处理乙腈、乙醇钠加热，回流，析晶（奥拉西坦）甲醇纯化两次，干燥至热水溶解，活性碳脱色至中间体2滴加试剂奥拉西坦原料资料编号88-9四、详细操作4.1中间体13-羟基-吡咯-2-酮的合成4.1.1投料配比（见表8-1）表8-1物料名称摩尔质量投料量投料量（mol）摩尔比4-氯-3-羟基丁酸甲酯152500g3.31甲基异丁基酮4000ml叠氮钠65230g3.51.06DMAP12240.3g0.330.1甲醇2500ml5%钯炭25g4.2.2操作过程向10L反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.5mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯。以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g。收率为70%。【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2中间体22-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的合成4.2.1投料配比（见表8-2）表8-2物料名称摩尔质量投料量（g）投料量（mol）摩尔比中间体1101520g51乙腈5000ml乙醇钠68350g51氯乙酸乙酯122610g514.2.2操作过程向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），奥拉西坦原料资料编号88-10搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。将610g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点180℃／1mmHg。纯度为98.2％【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2.3【质控标准】【纯度检查】HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%4.3奥拉西坦的合成4.3.1原料和配比（见表8-3）表8-3物料名称摩尔质量投料量投料量（mol）摩尔比中间体21881400g7.31甲醇10L活性炭10g液氨17200ml7.314.3.2操作过程1.4kg（7.3mol）3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10L甲醇中，用液氨0℃饱和，室温保持1小时，析出白色固体，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到720g白色粉末，收率65%，熔点：165～168℃。甲醇中加热溶解，活性碳脱色，过滤，滤液冷却，结晶，抽滤，60℃减压干燥得类白色结晶性粉末，收率为60.0%。纯度为：99.4