新版GMP教程(梁毅版)第六章 物料与产品(内容更新)

11物料与产品——生产部GMP交流PPT22齐二药亮菌甲素事件•2006年4月22日、23日，广州中山三院传染科二例重症肝炎病人先后突然出现急性肾功能衰竭症状。29日和30日，又有病人连续出现该症状。院方通过排查，将目光锁定齐齐哈尔第二制药有限公司（以下简称齐二药）生产的“亮菌甲素注射液”上，这是病人们当天唯一都使用过的一种药品33事件原因•生产亮菌甲素注射液所需要的溶剂丙二醇，是齐二药采购员钮忠仁向江苏泰兴市的不法商人王桂平购入的。王桂平伪造产品注册证等证件，以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，于2005年10月将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇出售给齐二药。假冒原料进厂后，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与标准图谱进行对比鉴别，并在发现检验样品相对密度与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证。44小知识：•中山三院感染科主任高志良接受本报独家专访时透露，作为工业溶剂的“二甘醇”对人体的致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤体重的人仅需10毫克就可致死。而齐二药厂生产的假“亮菌甲素”注射液二甘醇含量达325.9毫克/毫升，64名病人共使用了887支10毫克规格的假“亮菌甲素”，相当于129-2000倍致死剂量的“二甘醇”直接点滴进病人静脉里！55事件结果•最终导致13人死亡，部分人肾毒害的惨剧。66事后处罚黑龙江省食品药品监管局吊销齐二药厂《药品生产许可证》，并处以1000多万元的巨额罚款，该厂一百七十多个药品批准文号自动作废。受到该药伤害的患者或家属将齐二药厂、中山三院、药品经销商广东医保公司、金蘅源公司告上法庭，索取高额的民事赔偿。广州市中级人民法院已作出终审判决，中山三院、药品经销商要承担连带赔偿责任。77事件背后的GMP•：一吨有毒的工业原料二甘醇从江苏泰兴流出，由齐二药采购员大意买入，并由化验室出具合格证明后成为药用辅料，直至毒药流通市场。•：来自当地药监部门的检验显示，齐二药有5种产品均使用了这两批二甘醇。事后证实，齐二药未按国家GMP规定，对药品从原料加工到成品的每个环节都实行检验并实行原材料与产品的放行制度88讨论：讨论：齐二药事件的根本原因是什么？答案：缺乏对物料及产品的严格管理99本章主要内容•一、物料与产品相关概念及标准•二、新版GMP关于物料与产品的修订内容•三、物料的管理•四、包装材料的管理•五、产品的管理•六、中药材（饮片）的管理•七、产品的发运与召回•八、取样区的管理物料与产品1010本章的学习要求一、课程目标：1、理解物料与产品的相关概念及标准。2、掌握GMP物料及产品管理的整个程序。3、了解取样区的管理内容。二、背景：1、物料在药品中的作用、影响。2、GMP认证时主要考察范围：物料与产品可追溯性质量标准先进先出原则及时复检过期物料1111一、物料与产品相关概念及标准•原料：药品生产过程中使用的所有投入物，辅料除外。化学药品制剂-----原料药生物制品----------原材料中药制剂-------中药材（饮片）、外购中药提取物•辅料：生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂•包装材料：与药品接触的包装材料和容器，印刷包装材料（包括标签和说明书）•中间产品：完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装成品•待包装产品：已完成所有加工步骤，但未包装的产品•成品：已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品物料与产品1212物料与产品质量标准国家标准行业标准企业标准（执行标准）物料与产品1313国家标准---法定标准•《中华人民共和国药典》•《中华人民共和国卫生部药品标准》和《国家食品药品监督管理局国家药品标准》•《中国生物制品规程》•进口药品标准•包装材料标准物料与产品1414原辅料名称依据来源野木瓜《中国药典》一部乙醇《中国药典》二部氢氧化钠《中国药典》二部盐酸《中国药典》二部苯甲醇《中国药典》二部聚山梨酯80《中国药典》二部药用炭《中国药典》二部磷酸氢二钠国家食品药品监督管理局国家药品标准磷酸二氢钠《中国药典》二部安瓿国家药品监督管理局药用包装容器（材料）标准注射用水《中国药典》二部外包装材料企业标准举例：野木瓜注射液原辅料、包材标准物料与产品1515举例：野木瓜注射液成品法定标准与企业内控标准项目名称单位中国药典法定标准企业内控标准性状应为棕色的澄明液体应为棕色的澄明液体PH值5.5-7.06.0-6.5溶血试验应符合规定应符合规定有关物质蛋白质应符合规定应符合规定鞣质应符合规定应符合规定树脂应符合规定应符合规定装量不得少于2ml不得少于2ml可见异物不得检出不得检出含量Mg/ml≥0.12≥0.16无菌应符合规定应符合规定1616二、新版GMP关于物料与产品的修订内容原则（8条）1原辅料（8条）中间产品和待包装产品（2条）3包装材料（8条）4成品（2条）56特殊管理的物料和产品（1条）27其他（7条）物料与产品1717GMP教程讲解GMP79号令导论6总则1-4条质量管理8质量管理5-15条机构和人员6机构和人员16-37厂房与设施6厂房与设施38-70设备4设备71-101物料和产品物料和产品102-137确认和验证1确认和验证138-149文件管理文件管理150-183生产管理4生产管理184-216质量保证与质量控制6质量保证与质量控制217-277委托生产与委托检验委托生产与委托检验278-292药品的发运与召回1药品的发运与召回293-305自检自检306-309药品GMP验证2附则310-3131818三、物料的管理物料的采购1物料的接收物料的储存3物料的养护4物料的发放52物料与产品1919•采购物料的成本占生产成本的比例很大–影响产品的销售、利润、品质、市场竞争力•提高采购资金的周转率，可以提高企业资金的利用率•采购部门可以通过市场变化，提供新旧物料替换的建议•减低成本、提高性能•将市场信息及时反馈给公司决策层采购的重要性物料与产品1、物料的采购2020供应商审计流程物料与产品2121法定的生产经营资格证。质量管理体系的现场考察、审计。人员、硬件、软件和工作现场进行检查。生产能力和市场信誉的调查。质量管理部门的批准、确认。供应商的质量审计物料与产品2222定点采购流程物料供应商审计与批准操作规程2323书面凭证订单、发票、产品合格证、检验报告书。第一次来货，需要省一级的质量检验报告书。外观检查标签：品名、规格、批号、厂商，有效期包装：有无破损、污染。入库暂存清洁除尘，放置待验区域（黄色标志）。不合格：移至不合格品库，上报质量部门处理。编号目的：识别和减少或避免混淆原则:名称代码+日期+流水号。如R1-030422-2，R表示原料，1表示何种原料，030422表示2003年4月22日进货，2表示当天同样的货物第2次进库。接收记录品名、规格、批号、编号、供应商、厂商、数量、收货日期、外观检查、重量检查、验收人。2、物料的接收物料与产品2424请验仓储部门填写请验单交给质量部检验QA取样，QC检验。记录：取样标签，取样记录。入库记录检验合格后方可办理入库手续。3、物料的储存物料与产品请验单格式物料入库验收及储存保管规程25待检不合格合格物料质量状态标识已取样2626制定养护方案包括人员、储存条件和方式、重点养护品种、仪器、设备的检测、维护，养护记录和档案的格式等确定存放条件储存条件和安全储存重点养护品种易变质品种、贵重品种、特殊品种和危险品定期/不定期检查定期：按月、按季度、每半年。不定期：风期、雨季、霉季、高温。严寒。物料标识建立相应的操作规程，电脑系统打印的切割式标签应双人复核。记录和归档4、物料的养护物料与产品2727具体措施避光保温和降温降湿和升湿防鼠措施防火措施物料的养护物料与产品2828“三查六对”原则三查：生产或领用部门、领料凭证或批生产指令、领用器具是否符合要求。六对：品名、规格、批号、单位、数量、包装。“四先出”原则先产先出、先进先出、易变先出、近期先出5、物料的发放物料与产品2929四、包装材料的管理包装材料的分类内包材与药品直接接触的包装材料注射剂玻璃瓶、铝箔、油膏软管外包材内包装以外的包装纸盒、木桶、铝盖印刷性包材具有印刷式样和印刷内容的包材印字铝盖、标签、说明书、纸盒物料与产品3030•原料、辅料、包装材料应分品种、规格、批号存放。•各货位之间应有一定间距，设明显标识，标明品名、规格、批号、数量、进货日期，收货人、待检验或合格状态等。•原料、辅料、包装材料贮存过程中应有防潮、防霉、防鼠及防其它昆虫进入的措施，并有温、湿度记录。•标签、说明书设专柜或专库贮存并由专人管理。包装材料的储存物料与产品3131五、产品的管理中间产品的管理1产品的返工、重新加工和回收管理不合格产品、废品的管理324退货产品的管理物料与产品3232第118条第119条中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：（一）产品名称和企业内部的产品代码；（二）产品批号；（三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必要时）；（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。物料与产品1、中间产品的管理3333•返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。•重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。2、产品的返工、重新加工与回收管理物料与产品3434•回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。•产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期•对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。2、产品的返工、重新加工与回收管理物料与产品3535基本流程标识每件包装容器均应有清晰醒目的标识（红色）标识存放处置存放不合格库隔离处置质量管理部批准，并做好处置记录3、不合格产品的管理物料与产品不合格物料处理规程3636废品来源生产工序的废料、实验室的废弃物、工程的废弃物部门来源性质收集回收、再利用报废废品的管理物料与产品3737第136条企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。第137条。只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。对退货进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。退货处理的过程和结果应当有相应记录4、退货产品的管理物料与产品3838发生下列情况时需执行退货：1、产品存在质量问题时；2、长期滞销的产品；3、货款回收困难的客户的剩余产品。4、其他原因造成的退货。下列情况不能退货：1、产品不足三个月就将过有效期的或已过的不按本规程处理；制剂产品最小包装不完整的也不按本规程处理。2、产品按合同条款规定有违反合同条款不予退货。产品退货原因物料与产品3939质量管理等相关部门对退货产品的调查、评估应考虑以下几个方面：•退货产品是否保存在原始包装中且未被开封，处于良好状态•是否有文件、证据支持退货