沈家祥，药物化学家

沈家祥沈家祥（1921~），江苏扬州人，药物化学家。1949年获伦敦大学药物化学专业理学博士学位。抗美援朝期间，他应征负责氯霉素生产研究，领导打通立足国内的新化学合成路线，大幅改进流程。20世纪50~60年代，率先利用本国资源成功合成生产结晶维生素A醋酸酯和维生素D2；指导氢化可的松、地塞米松等多种甾体激素类药物的合成和投产；研究雌性酮全合成成功，为我国19-去甲基甾族类药物的工业全合成生产打下基础。1977年研究合成三烯高诺酮成功；还全合成方法证明了鹤草酚的独特化学结构。80年代起开始丹参化学成分和包公藤甲素合成的研究。90年代初创办了北京市集才药物研究所，并发现阿奇霉素新晶型。此外，还研究成功阿法骨化醇，替勃龙，布地奈德和坦索罗新等合成方法有困难的新产品。获得国家新产品三等奖2项（1964年），全国科学大会奖5项（1978年）。国家发明三等奖1项（1982年）。北京市科学进步奖二等奖（1999年）。1983年当选为法兰西药物科学院通讯院士，1999年当选中国工程院院士。2001年受聘为天津大学教授。2007年沈家祥等十名科学家在中国药学会成立百年大庆会上被授予“突出贡献奖”。一、成长经历1921年11月11日，沈家祥出生于江苏省扬州市的一个普通家庭，后随父母迁居南京。由于他父亲时任南京张泰和堂药店经理，幼年的沈家祥耳濡目染，接触到不少药物知识，从此对药物领域产生了浓厚的兴趣。中学时期，沈家祥就读于当时的南京市立一中，这所有着良好学风的学校使他受到很好的基础教育。不久日本发动侵华战争，时局动荡，学校难以维持正常的教学，此时沈家祥又因肺结核病而吐血，不得已随父母迁往大后方重庆。次年，由于身体原因而休学在家的沈家祥通过自修，以优异的成绩考入当时由南京迁至重庆的四年制国立药学专科学校（今中国药科大学的前身）。这一段求学经历也奠定了沈家祥从事药学专业的基础。国立药学专科学校是一座由我国药学界著名人士孟目的于1936年在南京创建，并经国家批准成立的一所四年制药学专科学校。次年就因爆发日本侵华战争而被迫迁往重庆，这对刚成立的、基础薄弱的学校实在是个沉重打击。幸运的是，这次被迫动迁也使国立药专意外地拥有了良好的学术环境。当1937年药专刚到重庆时，选址在嘉陵江上第1页郭翔海博士在2010年为科学出版社的大型系列丛书，二十世纪中国知名科学家学术成就概览(主编钱伟长)，撰写的稿件。游的瓷器口镇，这里距离已建在沙坪坝的国立中央大学（现南京大学）很近。而后来为了躲避日寇的轰炸，药专又在歌乐山上圈地建造校舍，这里又和先前来此建校的上海医学院及其教学医院为邻。药学是个涉及基础学科层面非常广的应用学科。从药品的生产技术来讲，有关联的主要是理、工学科，而同中药、新药研究有关的则是生命学科。这两个善邻的教授们和药专的同仁相识相通，互相兼职，对新成立不久的药专教学质量有很大好处，良好的学术氛围也使广大学生受益匪浅。当时来自国立中央大学的有机化学教授袁翰青先生，从上海医科大学（现复旦大学上海医学院）来的药理学教授张昌绍先生和本校新从美国回来的植物化学教授雷兴翰先生以及从德国回来的生物化学教授严梅和先生，都曾给予沈家祥很深的学术启蒙影响。1942年，从药专毕业的沈家祥萌生了从事药物研究的想法，为了实现自己的理想，他也曾先后在当时政府的陆军制药研究所和一家小药厂工作，想借以获得一些实际的经验，这段工作经历亦使沈家祥将课本上的理论与工厂中的实践紧密联系起来，再一次锻炼了自己的能力。但由于当时的反动政府仅热衷于内战，无心经济、技术的发展，这一切都使沈家祥感到十分失望与苦恼。正当他处于茫然之际，意外的机会也居然来临。当时英国文化协会提出向我国提供奖学金，招考研究生/实习生，其中包括五个药学专业的名额，由英国制药企业资助。沈家祥报名并考取了这一奖学金，被指定去英国伦敦大学药学院学习。经过一系列繁琐的出国手续，沈家祥等考取到奖学金的一批人根据英方的安排，分批自重庆搭飞机，又经缅甸到印度，在孟买候船赴英。最后，一行人在孟买登上英国从印度撤兵的船，抵达利物浦后经陆路转至伦敦。辗转的旅程使人疲惫，但求学的热情使沈家祥难以抑制内心的兴奋与激动，因为他坚信，这次求学经历必将提高自己的专业水平，有助于实现自己的理想和抱负。大家到伦敦时已是1945年十月初开学之际，一行人受到学校组织的同学们的热烈欢迎。学校起初对这些中国学生的学业水平有顾虑，让他们试读药学本科一年。结果这些来自遥远的东方古国的学生在第一年的两个学期期末考试中均以较好的成绩得到了学校的认可。在化学考试中，沈家祥更是每次都获得班上第一名。1947年沈家祥顺利获得药学学士学位，并得到化学教授W.H.Linnell赏识，接受其为研究生。为了回国后分工合作，沈家祥选定了药化专业，另几位留下做研究生的中国同学则分别选择了药理，生药和药分专业。沈家祥博士阶段的课题是维生素A苯环类似物的合成化学研究，这项工作为他回国后发展维生素A工业生产技术打下了实践基础。第2页郭翔海博士在2010年为科学出版社的大型系列丛书，二十世纪中国知名科学家学术成就概览(主编钱伟长)，撰写的稿件。当时的伦敦大学药学院坐落于大英帝国博物馆旁的一座非常古老的建筑里，其前身为创建于1842年的大英帝国药学会学院，据说老楼的化学研究室是伦敦最早开放化学实验教学的地方。正是这座饱经历史沧桑的建筑鉴证了沈家祥的勤奋与才智。Linnell教授的实验室在老楼四楼的一间约60平米的房子，除沈家祥外，还有其他七名研究生。随着研究工作的深入，沈家祥逐渐得到导师信任，并开始独立开展自己的课题。维生素A苯环类似物的合成研究由于各步合成中间体多为油状，不易结晶，对小型蒸馏仪器用得很多，而英国当时定型玻璃仪器供应也很紧张。同实验室有一位高年资的英国人学过玻璃工，往往主动帮人烧制或修理。但是沈家祥的研究工作需要请人帮助烧制或修理的次数太多，他决定还是自己去学习为好。于是他在繁重的研究工作之余上了学习吹制玻璃仪器的夜校，最终成功解决了蒸馏装置的修理问题。后来，教授出于信任把当时很为贵重的一台麦氏真空表和扩散真空泵配套交给沈家祥用于分子蒸馏，谁知他一不小心把麦氏真空表给弄坏了。沈家祥不敢声张，在下课后鼓足勇气不声不响地进行改装修理，最后竟然成功修复，同室其他研究生均感觉到不可思议，从此对他刮目相看。除此之外，沈家祥还在实验研究工作中刻苦钻研，通过仔细观察他人做法，然后谨慎地在自己工作中试验，掌握了如在液氨中进行反应，加压氢化、高真空技术等当时比较不易操作的实验技术。此外，为了将来回国后能在制药生产方面有所作为，沈家祥还特别注重工厂实习。他每个假期都要求支持他的企业安排他下厂实习。在工厂实习期间，他亲自到车间参与工人操作，参加倒班，详细记录实验数据；生产过的产品有有机砷化合物，磺胺类，和抗疟药阿地平等，为回国从事医药工业研究打好基础。两年后，沈家祥不仅能够非常熟练地操作各种实验，而且理论水平也大有提高。他对合成反应中用到的Rupe反应的机理，提出了独立的解释和见解，得到论文评审教授的赞许。最后，沈家祥仅用四年时间就完成了从本科学士到理学博士全程的学习，于1949年获得了伦敦大学博士学位。虽然身在他乡，但是在英国的中国留学生对国内形势都十分关注，国内的时局与战况也牵动着正忙于紧张科研工作的沈家祥的心。1948到1949年，国内人民革命解放战争的形势一天天好转，辽沈、平津、淮海三大战役的胜利为远在国外的学子们带来了新的希望。人民解放军4月渡江攻克南京，势如破竹，甚至在渡江过程中还炮打了前来阻挠的英国战舰紫石英号。这对于内忧外患之时走出国门，向来只听闻中国人被欺辱、被压迫的在英中国留学生是一个极大的激励，他们切实感到一个自信、强大的中国即将屹第3页郭翔海博士在2010年为科学出版社的大型系列丛书，二十世纪中国知名科学家学术成就概览(主编钱伟长)，撰写的稿件。立于世界东方，回国参加新中国建设的热情高涨。这时沈家祥正准备博士论文答辩，但早已下定了学成回国建设新中国的决心。在进步同学帮助下，刚刚通过博士答辩的沈家祥顾不得拿学位证书，婉拒了资助他四年的某著名制药公司的邀请，费尽周折与伦敦当时的中共党组织取得联系，于1949年9月23日在党组织的安排下乘船经香港归国。轮船中途驶抵苏伊士运河的塞德港时，正值10月1日，船上的广播中传来了令每个中国人异常兴奋的消息，中华人民共和国成立了！沈家祥怀着激动的心情幸运地成为了新中国第一批从海外回来的海归学者。自此，沈家祥一直工作在中国药物科研开发的第一线，成为新中国医药工业技术的开拓者之一。二、主要研究领域和学术成就1.抗生素类化学合成和生产技术研究回国后，沈家祥在北京邂逅了从大连大学来京向中央汇报并招聘人员的大连医学院院长沈其震同志，在他的盛情相邀下，沈家祥来到了这座美丽的滨海城市。后来分配到大连科学研究所(今中国科学院大连化学物理研究所的前身)工作，先后任副研究员和研究员，兼任大连工学院(现名大连理工大学)有机化学教授。在选定科研课题时，他从防治严重危害人民身体健康疾病的需要出发，选择了氯霉素的化学合成作为主要研究课题。大连医学院药理系张毅教授还特意选派了药专的毕业新生郭可义和高佩铭作为他的助手，在研究所开题进行了氯霉素的合成方法研究。氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到的一种抗生素，对革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染。沈家祥及其助手在当时极其有限的实验条件下，通过对不同的合成路线的探索比较，最后以甲苯为起始原料，不到一年的时间便完成了十余步反应，打通了氯霉素混旋体的合成路线，得到了50mg的样品，并完成了理化数据和杀菌效能试验，肯定了经对硝基苯乙酮合成路线的合理性。这足以成为50年代初期药物合成方面的一项重大突破。这项工作于中国科学院1951年在大连召开的全国学术会议上做了研究报告，引起了广泛的重视和赞许。1952年3月8日，正在农村进行土改的沈家祥奉命到东北化学制药厂（现东北制药总厂）报到，负责研究以国产原料为基础的氯霉素生产新路线，以应对抗美援朝战场上第4页郭翔海博士在2010年为科学出版社的大型系列丛书，二十世纪中国知名科学家学术成就概览(主编钱伟长)，撰写的稿件。可能发生反细菌战的急需。当时由于西方对中国实施封锁禁运，国内只能供应苯而不能供应甲苯，使得沈家祥不得不放弃了从甲苯出发的氯霉素合成路线。经讨论，他和厂研究室主任郭丰文一起，大胆制订了以乙苯为原料，经硝化、分馏、氧化直接合成关键中间体对硝基苯乙酮的新合成方案。面对敌人强兵压境，厂领导以沈家祥和他从大连带来的3位助手郭可义、高佩铭和张晏清为主，外加几名厂里派来的技术员和青工，组织起了一个30人的实验队伍，在艰苦的条件下开始了日以继夜的工作。这一方案的实施首先面临的困难是没有起始原料乙苯。当时乙苯在西方是以万吨级规模现代技术生产的石化产品，沈家祥却只能退回到用“小米加步枪的技术”先由苯和乙烯来制取乙苯，而乙烯本身还得从酒精脱水来制取。在这种条件下，他只好亲自带工人去挖白土，加酸加热研制酒精脱水催化剂，他还自己设计管状电炉反应装置，最终成功得到了乙烯。最后参照教科书上的条件，以三氯化铝为催化剂，由苯和乙烯制得了原料乙苯，解决了第一个困难。接下来面临的问题是乙苯的硝化，特别是产品混合物邻位和对位硝基乙苯的减压精馏分离。邻、对位硝基乙苯的常压沸点相差不大（十几度），同时要在约20mm汞柱的真空下沸点才能降到125～150℃范围以便于分馏作业，这在当时毫无经验的情况下是非常困难的。邻、对位硝基乙苯混合物在实验室第一次放大分馏时就发生了爆炸，实验室的天花板都被烧着，令很多人对实验心存疑虑。沈家祥怀着报国的决心，顶住压力，不怕承担风险，他说：“没有困难，还要我们做什么！经验总是通过扎扎实实的工作，一步步克服困难而取得的。”他通过仔细观察和分析研究，找出硝化过程中硝酸的氧化作用产生的酚类副产物是爆炸的起因。于是他提出了两项解决措施，首先在蒸馏前增加了碱水洗涤的措施以除去酚类副产物。其次，在分馏之前，先在较低的温度蒸馏一次先除