沈阳药科大学-药剂学第四章固体制剂

第四章固体制剂第一节概述片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药物从小颗粒中溶出──→胃肠液中的药物溶液──→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环──→分布于各个组织器官──→发挥治疗作用对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来说，下述Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt=kSCs（4-1）式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数；S──溶出质点暴露于介质的表面积；Cs──药物的溶解度。①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。②制备研磨混合物③制成固体分散物：④吸附于“载体”后压片第二节散剂散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法：①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。散剂具有以下一些特点：①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂的制备物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存粉碎与过筛（1）研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，（2）球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。（3）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（170kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，混合与分剂量①组分的比例②组分的密度性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。③组分的吸附性与带电性因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂④含液体或易吸湿性的组分散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；b.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。⑤含可形成低共熔混合物的组分将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。二、散剂的质量要求（一）均匀度取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。（二）水分取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0%。（三）装量差异（四）吸湿性当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线图4-1水溶性药物的吸湿平衡曲线1-尿素2-枸橼酸3-酒石酸4-对氨基水杨酸钠图4-2非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线1-合成硅酸铝2-淀粉3-硅酸镁4-天然硅酸铝5-氧化镁6-白陶土7-滑石如图4-1、图4-2，它们分别表示了水溶性、非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线。水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（Criticalrelativehumidity，CRH），水溶性药物均有固定的CRH值几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而与各组分的比例无关”。此即所谓Elder假说，它不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物。测定CRH有如下意义：①CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；②控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿；③为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。非水溶性药物吸湿平衡曲线变化缓慢，无特定的CRH值，仅是药粉表面吸附水蒸气所致，所以水不溶性药物组成的混合物料的吸湿量具有加和性。第三节胶囊剂胶囊剂（Capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料（以下简称囊材）都是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。①硬胶囊剂（Hardcapsules）是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。②软胶囊剂（Softcapsules）是将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当辅料中，再用压制法（或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。③肠溶胶囊剂（Entericcapsules）它实际上就是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成份，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。胶囊剂具有如下一些特点①能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性：②药物的生物利用度较高：③可弥补其它固体剂型的不足：④可延缓药物的释放和定位释药：若填充的药物是水溶液或稀乙醇溶液，会使囊壁溶化；若填充风化性药物，可使囊壁软化；若填充吸湿性很强的药物，可使囊壁脆裂。由于胶囊壳溶化后，局部药量很大，因此易溶性的刺激性药物也不宜制成胶囊剂二、硬胶囊剂1．空胶囊的组成明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明胶称为A型明胶，等电点pH7～9；由碱水解制得的明胶称为B型明胶，等电点pH4.7～5.2），以骨骼为原料制得的骨明胶，质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶，富有可塑性，透明度很好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂如甘油、山梨醇、CMC－Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等；对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛（2%～3%）；为美观和便于识别，加食用色素等着色剂；为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。空胶囊制备工艺溶胶→蘸胶（制坯）→干燥→拔壳→切割→整理，一般由自动化生产线完成，生产环境洁净度应达1000O级，温度10℃～25℃，相对湿度35%～45%。为了以便识别，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。空胶囊的规格空胶囊号数012345容积（ml）0.750.550.400.300.250.15硬胶囊剂的制备工艺1.物料的处理与填充若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能形成满足填充（或临床用药）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免分层。也可加入辅料制成颗粒后进行填充三、软胶囊剂（一）软胶囊剂的组成与质量控制软胶囊的囊壳是由明胶、增塑剂、水三者所构成的，其重量比例通常是，干明胶：干增塑剂：水=1：0.4～0.6：1（常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物）。软胶囊的囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是该剂型成立的基础由于在软胶囊的制备中以及在放置过程中仅仅是水分的损失l．所包药物与附加剂对软胶囊剂质量的影响由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂均可填充，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液和固体物。但应注意：液体药物若含水5%或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性，因此，均不宜制成软胶囊。液态药物pH以2.5～7.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄漏或影响崩解和溶出，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。2．所包药物为混悬液时对胶囊大小的影响软胶囊剂多为固体药物粉末混悬在油性或非油性（PEG400等）液体介质中包制而成为便于成型，一般要求尽可能小一些。为求得适宜的软胶囊大小，可用“基质吸附率”（baseadsorption）来计算，即1g固体药物制成（填充软胶囊用）的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计算之：基质吸附率=基质重量/固体重量。（二）软胶囊剂的制备方法1．滴制法滴制法由具双层喷头的滴丸机（见图4-4）完成。以明胶为主的软质囊材（一般称为胶液）与被包药液，分别在双层喷头的外层与内层以不同速度喷出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊，如常见的鱼肝油胶丸等。滴制中，胶液、药液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量，应通过实验考查筛选的适宜的工艺技术条件。软胶囊(胶丸)滴制法生产过程示意1．压制法压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法，目前生产上主要采用旋转模压法，旋转模压法制囊机及模压过程参见图4-5（模具的形状可为椭圆形、球形或其它形状）。自动旋转轧囊机旋转模压示意图四、胶囊剂的质量要求（一）外观（二）水分硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超过9.0%。（三）装量差异（四）崩解度与溶出度五、包装储存对质量的影响及实例一般来说，高温、高湿（相对湿度＞60%）对胶囊剂可产生不良的影响，不仅会使胶囊吸湿、软化、变粘、膨胀、内容物结团，而且会造成微生物滋生。因此，必须选择适当的包装容器与贮藏条件。一般应选用密封性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在25℃、相对湿度60%的干燥阴凉处，密闭贮藏。第四节片剂（一）片剂的概念和特点片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。从上述片剂的概念中可以明显的看出片剂的特点：第一，片剂是将药物粉末（或颗粒）加压而制得的一种密度较高、体积较小的固体制剂，其运输、贮存及携带、应用都比较方便，这正是片剂突出的特点之一；第二，片剂生产的机械化、自动化程度较高，因而产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；第三，如下所述，可以制成不同类型的各种片剂，例如：分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，从而满足临床医疗或预防的不同需要。（二）片剂的分类l．普遍压制片（Compressedtablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂（与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯），如磺胺嘧啶片、复方乙酰水杨酸片等，片重一般为0.1g～0.5g，服用时以水送下，经胃肠道吸收而发挥其治疗作用。2包衣片（Coatedtablets）包衣片是在上述普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）肠溶衣片（Entericcoatedtablets）3．泡腾片（Effe