药理学第十四章 抗精神失常药

第十四章Psychotropicdrugs精神失常是由多种原因(遗传、生物学等)引起的认知、情感、意志、行为等精神活动不同程度异常的一类疾病。Ch18抗精神失常药抗精神失常药是指能改善病态的精神活动，又不影响正常精神活动的药物。主要作用于边缘系统、间脑和脑干。对觉醒的影响较少，能选择性地对抗各类精神症状。概念抗精神失常药（精神药物）Ch18抗精神失常药可以缓解病情、减轻疾病严重度、缩短病期、降低疾病复发率。抗焦虑症药抗躁狂抑郁症药抗精神病药焦虑症躁狂抑郁症精神分裂症抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症及其他精神失常的躁狂症状•Ch18抗精神失常药第一节抗精神病药精神分裂症(schizophrenia)是一组以思维、情感、行为之间不协调，精神活动和现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。Ch18抗精神失常药阳性症状：幻觉、妄想、思维紊乱、兴奋、躁动阴性症状：思维贫乏、情感淡漠、意志减退、社交能力显著降低Ⅰ型，兴奋型Ⅱ型，抑郁型问:“这儿是什么地方？”答:“现在的地方不管它,就是一小部分.”问:“你来这里干什么？”答:“我来这里没法说生活困难,现在我来就算是叨语.现在就代表一句话.院长就这样.今天是下午.”问:“我们是做什么工作的？”答:“我早晨没有吃饭,我找原先前面那个小小的商店.”问:“你吃了没有？”答:“你想想,哪个人他不知道,点心还不如火烧,米饭大部分是思想问题…”病例:男,22岁精神分裂症青春型精神分裂症之逻辑倒错性思维病例：某中学生物老师，精神失常后拒食，在劝说下可饮水，仍拒食。医生询问时，患者答：“我是大学生物系毕业的。生物进化是从单细胞到多细胞，从植物到动物。植物和动物是我们的祖先。父母从小就教育我要尊敬祖先。我吃饭、吃菜就是对祖先的不孝了。”吩噻嗪类氯丙嗪抗精神病药分类：DA拮受抗体剂Ch18抗精神失常药其他药物五氟利多丁酰苯类氟哌啶醇硫杂蒽类泰尔登精神病的病因学说多巴胺学说:脑内多巴胺功能增强DA合成和释放增加DA受体的亲和力和数量增加β-羟化酶活性减弱与社会环境、家族性遗传等因素有关5-HT假说:病人血浆和血小板中5-HT水平↑；5-HT/DA受体阻断比值越高锥体外系副反应越小修正理论:皮层下边缘系统DA功能亢进；前额叶DA功能减退DA参与人类神经精神活动的调节，脑内DA系统功能亢进是导致精神分裂症的重要原因。Ch18抗精神失常药抗精神病作用机制阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统DA受体(D2-R)阻断5-HT受体脑内5-HT具有广泛的功能，参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动的调节。中脑皮质DA通路中脑边缘系统DA通路黑质纹状体DA通路Ch18抗精神失常药结节漏斗DA通路调控锥体外系的运动功能调控情绪反应参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控调控垂体激素的分泌脑内DA通路阻断DA受体D1样受体：D1、D5D2样受体：D2、D3、D4黑质纹状体通路D1、D5,D2、D3中脑边缘系统通路中脑皮层通路结节漏斗通路D2D2、D3、D4DA受体亚型各亚型受体的分布阻断中脑边缘系统的D2受体阻断中脑皮质通路的D2受体阻断黑质纹状体通路的D2受体锥体外系反应阻断结节漏斗通路的D2受体影响内分泌系统抗精神病作用受体阻断后的效应阻断5-HT受体,协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡,减轻精神分裂症的阴性症状和锥体外系反应5-HT系统失调会导致DA系统功能不正常，DA系统功能不正常反过来会影响5-HT系统阻断5-HT受体目前临床使用的各种经典抗精神病药物大多数为非选择性D2受体拮抗剂，因此，在发挥疗效时，均不同程度的引起锥体外系的副作用，这是由于这些药物非特异性阻断黑质纹状体通路的D2受体所致。Ch18抗精神失常药注意哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪二甲胺类：哌啶类：硫利达嗪SNCl(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪类Ch18抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）SNR2R143567891012药动学特点吸收：口服肌注均易吸收。口服后血药浓度个体差异大，给药剂量应个体化。分布：与血浆蛋白结合率高，脂溶性高，易透过血脑屏障。脑内浓度比血浆浓度高10倍。代谢：主要在肝脏代谢，经肾排泄，排泄缓慢，t1/2=30h。在体内代谢随年龄而递减。三、临床应用精神分裂症呕吐和呃逆低温麻醉、人工冬眠四、不良反应（锥体外系反应）五、禁忌症一、体内过程二、药理作用对中枢的影响对植物神经作用对内分泌系影响chlorpromazine,wintermin药理作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用chlorpromazine,wintermin1.对中枢神经系统的作用机制：阻断DA-R；阻断α-R；阻断M-R正常人服用后出现安静、感情淡漠、注意力下降，答话缓滞但理智正常及诱导入睡等作用。抗精神病作用（神经安定作用）chlorpromazine,wintermin机制:阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部位的受体,抑制冲动沿侧支向上传导,降低皮层的兴奋性。（有耐受性）精神分裂症患者服用后迅速控制兴奋躁动症状；消除幻觉、妄想等症状，恢复理智(需长期用药以维持疗效，无耐受性)小剂量抑制化学催吐感受区（CTZ）的D2受体大剂量直接抑制呕吐中枢产生镇吐作用对前庭刺激所致呕吐无效对顽固性呃逆也有效----抑制CTZ旁的呃逆调节中枢chlorpromazine,wintermin镇吐作用（延脑DA系统）抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度变化而变化，可用于人工冬眠。特点：既能降低发热者的体温，也能降低正常人的体温。chlorpromazine,wintermin对体温调节的影响可增强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药和乙醇的中枢抑制作用。加强中枢抑制药的作用对锥体外系的影响---长期用药易出现不良反应的基础阻断黑质-纹状体通路的D2受体chlorpromazine,wintermin2.对植物神经系统的影响阻断受体阻断M受体chlorpromazine,wintermin阻断受体-----血管扩张，血压下降可引起体位性低血压反复应用后此降压作用会产生耐受性可翻转肾上腺素的升压作用阻断M受体（作用较弱）引起口干，便秘及视力模糊等给药前给药后chlorpromazine,wintermin阻断结节—漏斗通路的D2受体减少催乳素释放抑制因子的分泌；抑制促性腺激素分泌；抑制促皮质激素（ACTH）分泌；减少生长激素的分泌。3.对内分泌系统的影响chlorpromazine,wintermin临床应用的基础：中枢作用中的抗精神病作用镇吐作用调节体温加强中枢抑制药药效作用对内分泌系统的影响不良反应的基础：中枢作用中的对椎体外系的影响植物神经作用的α-R阻断及M-R阻断作用对内分泌系统的影响chlorpromazine,wintermin药理作用小结临床应用治疗精神分裂症呕吐和顽固性呃逆低温麻醉和人工冬眠chlorpromazine,wintermin1.治疗精神病:临床应用chlorpromazine,wintermin尤以阳性症状为主：对躁狂、兴奋攻击状态、幻觉与妄想等的改善最为明显；对运动性木僵态也有明显疗效。治疗性质为对症治疗，不能根治一般需长期用药以维持疗效精神分裂症对各种急慢性精神分裂症均可有效迅速控制其症状对阴性症状疗效差，甚至使其加重对急性患者疗效好，慢性患者疗效差治疗精神病作用治疗神经官能症焦虑、紧张、不安和失眠躁狂抑郁症的躁狂症状以及其他精神疾病伴有的兴奋症状对各种器质性疾病和症状性精神疾病的兴奋症状对更年期精神病也有效立即停药症状控制后剂量要小其他精神病2.用于止吐和治疗顽固性呃逆治疗除晕动病外的各种呕吐3.低温麻醉和人工冬眠氯丙嗪配合物理降温，可用于低温麻醉机体体温、基础代谢及组织耗氧均降至最低提高组织对缺氧的耐受力，减轻肌体对伤害性刺激的反应氯丙嗪扩血管，可增加器官血供，改善微循环临床应用冬眠合剂——氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶1一般不良反应阻断DA受体：嗜睡、淡漠、无力等阻断M受体：口干，视力模糊，便秘。阻断受体：鼻塞，体位性低血压，心动过速局部刺激性较强，静脉给药时可引起血栓性静脉炎。多采用深部肌肉注射。不良反应氯丙嗪的不良反应2.锥体外系反应长期大量应用时最常见的不良反应，发生率与剂量、疗程及个体差异有关。其发生主要与氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的DA受体有关。表现为:氯丙嗪的不良反应帕金森综合征急性肌张力障碍静坐不能DA功能下降，Ach功能增强所致。胆碱受体阻断药苯海索（安坦）可缓解迟发性运动障碍(不自主、有节律的刻板运动)DA受体长期被阻断,DA受体上调所致。早期发现停药可能恢复。胆碱受体阻断药使该症状加重氯丙嗪的不良反应直立性低血压-----多见于治疗初期注射该药后要求患者宜卧床休息2h，再缓慢起立乳房肿大，泌乳、闭经，生长缓慢持续性低血压休克-----多见于老年、体弱伴有高BP、动脉硬化的患者3.心血管系统反应:4.内分泌系统反应:5.过敏反应:皮疹、接触性皮炎，肝损害、黄疸急性粒细胞缺乏——停药并使用抗生素预防感染6.精神异常（药源性）:与原有精神病症状很难区别，一旦发生应立即停药7.惊厥和癫痫:氯丙嗪可降低惊厥和癫痫阈氯丙嗪的不良反应超大剂量可致昏睡、血压下降至休克水平、心肌损害。易昏迷而致死。切除毒源：采取洗胃等一般抢救措施可应用一些兴奋大脑皮层的药物（如利他林）对严重病例，应进行血透氯丙嗪的不良反应8.急性中毒:对症治疗Chlorpromazine可降低惊厥阈、诱发癫痫，有癫痫史者禁用；昏迷患者（特别是用中枢抑制药后）禁用有心血管疾病的老年患者慎用，以防冠心病者猝死；严重肝功能不全者禁用;青光眼禁用.禁忌症chlorpromazine,wintermin结节—漏斗通路氯丙嗪阻断D2受体抗精神病作用中脑—边缘通路中脑—皮质通路黑质—纹状体通路阻断受体阻断M受体锥体外系反应口干便秘视力模糊体位性低血压中枢抑制催乳素促皮质激素生长激素抑制体温调节chlorpromazine,wintermin与氯丙嗪比较，抗精神病作用强，锥体外系反应显著，镇静作用较弱。其他吩噻嗪类抗精神病药硫利哒嗪（甲硫达嗪）奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪抗精神病作用弱，但锥体外系反应少，镇静作用强。硫杂蒽类：10位氮被碳原子取代泰尔登（氯普噻吨）抗精神病作用弱，镇静作用强有较弱抗抑郁作用氟哌噻吨（三氟噻吨）禁用于躁狂症病人低剂量时一定抗抑郁焦虑的效果其他抗精神病药物丁酰苯类：化学结构不同但作用相似氟哌啶醇haloperidol选择性阻断D2受体；抗精神病作用及锥体外系反应很强；心血管作用轻，对肝功影响小氟哌利多dropridol常与芬太尼联合，用于外科麻醉特点：集镇痛、安定、镇吐、抗休克于一体其他抗精神病药物五氟利多penfluridol（P142）长效抗精神病药，抗精神病作用强，锥体外系反应常见舒必利（sulpiride，药物电休克）（P142）锥体外系反应轻，无明显镇静作用，对植物神经影响小。有抗抑郁作用。氯氮平clozapine(选择性作用于D4亚型受体)几无锥体外系反应（阻断D4亚型受体）。抗精神病作用强。可引起粒细胞减少。奥氮平olanzapine(对5-HT的阻断作用大于D2)锥体外系反应轻。其他类：其他抗精神病药物（P141）（P141）第二节躁狂抑郁症又称情感性精神障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作，或两者交替发作其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关，但5-HT缺乏是其共同的生化基础躁狂抑郁症NA功能亢进-------------躁狂NA功能不足-------------抑郁三环类抗抑郁症药作用机制:非选择性单胺类摄取抑制药,抑制突触前膜对NA、5-HT的再摄取，使突触间隙的NA、5-HT浓度升高，促进突触传递功能（P145）米帕明（imi