活血化瘀方药药理设计XXXX

活血化瘀方药药理设计周玖瑶药理学教研室2010，12，25Logo前言血瘀证中医临床，涉及内、外、妇、儿各科疾患心血瘀阻:心痹,与冠心病有关;血瘀脉络:半身不遂、关节肿痛血瘀下焦:少腹疼痛、闭经、尿血肝郁气滞、瘀久成疾:形成肝脾肿大或肿瘤Logo血瘀证现代研究多系统生理异常及病理变化，不仅限于循环系统疾患：•血瘀证与循环障碍（包括全身性或局部循环障碍，特别是微循环障碍）有密切联系•与代谢异常、炎症反应、免疫功能异常及组织异常增生等多方面改变有关。Logo治则--活血化瘀针对血瘀证特点而确立的一个重要治疗原则•“活血”，即活其血脉通过调整心血管功能及血液流变性等，改善和促进循环生理功能；•“祛瘀”，即祛其瘀滞通过改善血凝状态，调节血脂代谢，预防血栓形成，防治动脉粥样硬化及组织异常增生等，解除已经发生的病理状态。Logo活血化瘀中药复方发展•《神农本草经》收载活血化瘀作用83药物（365）•《伤寒论》、《金匾要略》活血化瘀方剂11首•《医林改错》记载50多种瘀血证和22首活血化瘀方剂活血化瘀治则及有关方药的研究，成为现代中医药研究中最为活跃的领域•常用活血化瘀药物达数百种•活血化瘀方剂近百首Logo活血化瘀复方的现代药理研究进展药理研究：•扩张冠状动脉•增加冠脉流量和心肌营养•改善微循环•免疫功能双向调节•改善血液物理化学性状•抑制炎症反应•调节糖脂代谢•抑制组织异常增生•抗感染和镇痛镇静临床应用：心脑血管疾患免疫性疾患妇科疾病感染性疾患肿瘤研究较多方剂：血府逐瘀汤冠心2号方复方丹参制剂益气活瘀胶囊舒心益脉胶囊Logo活血化瘀方药研究热点•活血化瘀复方与血小板功能•活血化瘀复方和血管平滑肌细胞（VSMC）•活血化瘀复方和内皮细胞•活血化瘀复方和血管的生成•活血化瘀中药与离子通道•活血化瘀复方与抗纤维化Logo关于血小板的粘附聚集•血小板的粘附聚集是血栓形成的基础，是现代医学血栓性疾病防治研究的一个热点•活血化瘀中药及其复方具有耐受性好，副作用（如血小板减少、出血）较少，作用环节不单一等优点。•若能结合临床进行验证，会为现代冠心病，中风等血栓性疾病的防治提供一个可靠的途径。Logo活血化瘀复方与血小板功能在血栓性疾病发生发展的过程中，血小板机制贯穿始终。•血小板聚集和血栓形成学说认为•（1）在开始阶段，动脉内膜损伤，血小板活化因子增多，血小板在该处粘附聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。Logo活血化瘀复方与血小板功能•（2）血小板聚集后释出一些活性物质，如血栓素（TXA2）、血小板源生长因子、5-羟色胺、成纤维细胞生长因子、血小板第4因子等，在这些活性物质的作用下，血小板进一步粘附、聚集，血栓形成近年来，在活血化瘀中药复方对血小板功能影响方面，中医药进行了很多有益的探索。Logo活血化瘀复方与血小板功能1．降低血小板聚集率•单味药：丹参、川芎、银杏叶、赤芍、红花、当归等均有抑制血小板聚集的作用。•复方药：能够抗血小板聚集的有冠心2号方、当归芍药散、桃核承气汤、补阳还五汤等；•中成药：血府逐瘀汤系列制剂、冠心2号方制剂、复方丹参制剂、麝香心脑通片、地奥心血康、灯盏花注射液等。Logo活血化瘀复方与血小板功能2．降低血小板粘附率•有关血小板粘附率，多数活血化瘀复方皆显示有降低血小板粘附的作用•血府逐瘀汤系列制剂、冠心2号方制剂、复方丹参制剂等。•尤其是临床治疗冠心病病人，得到广泛证实。Logo活血化瘀复方与血小板功能•3．抑制5-羟色胺（5-HT）的释放•5-HT是血小板活化时从致密颗粒释放出的活性物质，能导致血管收缩和血小板的进一步聚集。•活血化瘀中药或其有效成分如当归、三七总苷。阿魏酸、丹参以及中药复方冠心2号等，均可抑制5-HT的释放。Logo活血化瘀复方与血小板功能•4．抑制β血小板球蛋白（β-TG）的释放•β-TG是血小板特异的蛋白质，是反映血小板被激活和释放反应亢进的指标•活血化瘀复方（乳香、没药、檀香等）治疗冠心病血瘀证病人，证明其可降低β－TG。Logo活血化瘀复方与血小板功能•5．抑制血小板活化因子（PAF）的释放•PAF可以由多种细胞产生，其中血小板被凝血酶、胶原等激活后也可释放出PAF•PAF是一种强烈的血小板诱聚剂。•活血化瘀中药或其有效成分：川芎、丹参、当归、三七总苷以及中药活血化瘀复方冠心2号等有抗PAF的作用。Logo活血化瘀复方与血小板功能6．抑制血栓素B2（TXB2）合成和释放•单味中药和有效组分方面：丹参、川芎、阿魏酸、水蛭等具有抑制TXB2合成作用•大蒜素、穿心莲、银杏叶提取物也有作用•中药复方研究方面证明，许多活血化瘀复方皆有抑制TXB2的合成的作用，此方面在治疗冠心病和中风性疾病的研究报道较多。Logo活血化瘀复方与血小板功能•7．抑制血小板磷酸肌醇系统•磷酸肌醇代谢产物三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油酯（DG）有第二信使的作用，在血小板活化过程中起重要作用•活血化瘀中药的有效成分川芎嗪、阿魏酸等及一些活血化瘀中药复方，都可抑制磷酸肌醇裂解，从而抑制血小板的活化。Logo活血化瘀复方与血小板功能8．升高血小板环核苷酸（cAMP）•cAMP是血小板活化的抑制性第二信使•活血化瘀类中药丹参、当归和其有效成分、组分赤芍精、三七总苷、川芎嗪及活血化瘀复方冠心2号等，都有升高cAMP的作用。Logo活血化瘀复方与血小板功能9．钙拮抗作用•血小板胞质钙离子浓度的调控，是血小板活化的关键。•活血化瘀中药川芎、当归、桃仁、红花、赤芍、三棱及有效成分、组分丹参酮、川芎嗪、三七皂苷等有一定的钙拮抗作用Logo活血化瘀方药研究热点•活血化瘀复方与血小板功能•活血化瘀复方和血管平滑肌细胞•活血化瘀复方和内皮细胞•活血化瘀复方和血管的生成•活血化瘀中药与离子通道•活血化瘀复方与抗纤维化Logo活血化瘀复方和血管平滑肌细胞•1．抑制血管平滑肌细胞表型转换•血管平滑肌细胞表型转换是其迁移、增殖的前提条件•血管平滑肌细胞由分化型转变成去分化型后才能获得增殖及迁移能力，同时分泌和合成各种细胞因子和细胞外基质（ECM），在这一过程中伴随着标志基因表达的改变Logo活血化瘀复方和血管平滑肌细胞1．抑制血管平滑肌细胞表型转换•当归能够通过抑制去分化型血管平滑肌细胞标志基因SMemb过度表达，上调分化型血管平滑肌细胞标志基因Sma-actin的表达，发挥抑制内膜增生的作用。•血府逐瘀汤可通过抑制血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转变而抑制血管平滑肌细胞和内膜增生。Logo活血化瘀复方和血管平滑肌细胞•2．抑制血管平滑肌细胞（VSMC）迁移•VSMC的迁移是动脉内膜增生的主要原因之一，其迁移过程依赖于细胞外基质（ECM），特别是基底膜周围基质的降解，该作用是由基质金属蛋白酶MMp-2和MMP-9来完成的。•当归、丹参和生蒲黄的血清明显抑制迁移有关基因骨桥蛋白和MMP-2的表达及酶活性，进而抑制VSMC迁移和增殖。丹参明显抑制骨桥蛋白基因表达及由此引起的VSMC迁移的作用。Logo活血化瘀复方和血管平滑肌细胞•3.抑制血管平滑肌细胞VSMC增殖•VSMC的异常增殖是高血压、动脉硬化和血管成形术后再狭窄的共同病理基础，是导致内膜增生的主要原因之一。活血化瘀中药在细胞及整体水平上具有抑制VSMC增殖及内膜增生的作用。•川芎嗪通过调节再狭窄部位VSMC增生相关基因的表达，而发挥其抑制内膜增生的作用；•复方丹参注射液在体外呈剂量依赖性抑制VSMC3H·TdR的掺入，减少DNA合成，抑制VSMC增殖，并在整体水平抑制内膜增生；•水蛭和水蛭素明显抑制VSMC3H·TdR掺入及在整体水平抑制内膜增生的作用。•补阳还五汤、血府逐瘀汤、冠心2号方等有的抑制VSMC增殖作用Logo活血化瘀复方和血管平滑肌细胞4．诱导血管平滑肌细胞VSMC调亡细胞•VSMC的迁移、增殖和调亡与内膜增生和血管重塑关系密切。血管内膜增生可能是VSMC过度增殖与调亡调控失衡的结果•诱导VSMC调亡对于抑制血管内膜的增生对防治动脉粥样硬化具有重要意义•红花、郁金提取液可有效地抑制体外高糖血清培养的VSMC表型转变和增殖•丹参对VSMC的增生和迁移具有显著抑制作用Logo活血化瘀复方和血管平滑肌细胞4．诱导血管平滑肌细胞VSMC调亡细胞•Northern杂交结果表明丹参可抑制与细胞迁移相关的骨桥蛋白基因表达，骨桥蛋白基因缺乏大鼠VSMC中胶原质粘附作用下降并且细胞调亡率上升，丹参有可能通过抑制骨桥蛋白基因表达而使VSMC调亡•血府逐瘀浓缩丸、补阳还五汤、消瘀片，可抑制VSMC过度增生和促进细胞调亡.•补阳还五汤治疗AS抑制病变内膜增厚，管腔狭窄明显改善。机制除降血脂，减轻高血脂对内皮细胞的氧化损伤外，也与其促进内皮细胞合成与分泌•磷酸葡萄糖异构酶2和一氧化氮（NO）等生物活性物质，进而促进中层VSMC调亡Logo活血化瘀方药研究热点•活血化瘀复方与血小板功能•活血化瘀复方和血管平滑肌细胞（VSMC）•活血化瘀复方和内皮细胞•活血化瘀复方和血管的生成•活血化瘀中药与离子通道•活血化瘀复方与抗纤维化Logo活血化瘀复方和内皮细胞•冠脉急性缺血的发作，与冠脉狭窄程度相关性差，却与内皮功能障碍关系密切。•内皮功能在冠脉疾病中的重要性越来越受到重视，随着对内皮功能研究的深入，使我们从一个新的视角认识冠心病，同时也为冠心病的防治提供了新的思路。Logo活血化瘀复方和内皮细胞•内皮素发挥功能是通过调控其衍生的血管活性物质的释放平衡来实现的:•一氧化氮（NO）、一氧化氮合成酶（NOS）、内皮素（ET）尤为重要•直接测定血浆NO、NOS、ET的含量可以反映内皮的功能状态。活血化瘀汤提高急性心肌缺血家兔血浆NO、NOS水平，降低ET水平，促使NO／ET平衡，从而改善心肌缺血。治疗冠心病机制可能通过改善内皮细胞功能，促进缺血心肌血管内皮修复，改善冠状动脉供血来实现的，达到防治冠心病的作用。Logo活血化瘀复方和内皮细胞•外周循环内皮细胞（CEC）数量•外周循环内皮细胞（CEC）数量是判断在体血管损伤的重要指标，与ET的水平存在相关性。给大鼠注射肾上腺素附加冰浴造成重复性好的CEC数量增加，并与全血粘度、纤维蛋白原和红细胞压积增加相平行。•丹参与水蛭制剂可使实验动物的外周血CEC数下降，血液流变学改善•不稳定性心绞痛患者外周血的CEC数量明显升高，同时有血浆ET水平升高，益气活血的愈心痛胶囊治疗2周后，CEC的数量明显下降，ET亦同时下降•活血化瘀中药对抗内毒素性休克大鼠肺微血管通透性指数增高及CEC数升高，从而达到对内皮细胞的保护作用。Logo活血化瘀方药研究热点•活血化瘀复方与血小板功能•活血化瘀复方和血管平滑肌细胞（VSMC）•活血化瘀复方和内皮细胞•活血化瘀复方和血管的生成•活血化瘀中药与离子通道•活血化瘀复方与抗纤维化Logo活血化瘀复方和血管的生成•血管的生成在许多疾病的发生发展及转归、预后中扮演着重要的角色。•调节血管生成的研究已成为临床治疗中的热点。Logo活血化瘀复方和血管的生成促进血管生成的临床治疗意义•心肌梗死患者，梗死部位新生血管的生成对恢复受损心肌组织血供有重要意义。•骨折、创伤伤患者，如能促进创伤局部的血管生成，就可以改善局部血供，加快愈合Logo活血化瘀复方和血管的生成血管内皮生长因子（VEGF）•VEGF是一种特异地作用于血管内皮细胞的强有力的多功能细胞因子。在体内促进血管内皮细胞有丝分裂，增加毛细血管的穿透性生长能力，具有单核细胞趋化作用和蛋白酶的活性，与血管的发生和生长有密切的关系。•益气活血复方心脉通胶囊对急性心肌梗死（AMI）患者血管内皮生长因子（VEGF）表达的影响：心脉通胶囊组患者血清VEGF水平在一周后明显高于对照组。说明心脉通胶囊有促血循环中VEGF表达的作用，可能具有诱导新生血管形成的作用。Logo活血化瘀方药研究热点•活血化瘀复方与血小板功能•活血化瘀复方和血管平滑肌细胞（VSMC）•活血化瘀复方和内皮细胞•活血化瘀复方和血管的生成•活血化瘀中药与离子通道•活血化瘀复方与抗纤维化Logo活血化瘀中药与离子通道•Ca2+是细