浅谈化学药品研发工作中存在的几个误区(1)

浅谈化学药品研发工作中存在的几个误区--李眉误区一:知识产权问题上陷入被动性药品注册管理办法第十一条申请人应当对所申请注册的药物或者使用的处方﹑工艺等,提供在中国的专利及其权属状态说明,并提交对他人的专利不构成侵权的保证书,承诺对可能的侵权后果负责.第十二条药品注册申请批准后发生专利权纠纷的,当事人应当自行协商解决,或者依照有关法律﹑法规的规定,通过司法机关或者专利行政机关解决.实例：罗格列酮（浙江海正药业集团）葛兰素史克制药公司的专利发明（ZL98805686）于2003年7月2日获中国知识产权局的授权，其保护范围覆盖所有含罗格列酮及其所有药学上可接受形式的化合物的药物制剂。12月9日葛兰素史克（中国）公司在“中国医药报”发表专利声明：任何单位或个人未经专利权人许可，不得为生产经营目的制造、使用、销售其专利产品，或使用其专利方法以及使用、销售依照该专利方法直接获得的产品。对于违反上述专利法的侵权行为，专利权人将采取一切必要手段维护其合法利益。实例：奥美拉唑瑞典阿斯特拉（Astra）公司抗溃疡药物(质子泵抑制剂)销售高峰：60亿美元原批专利于2001年过期配方专利于2005年过期配方：奥美拉唑对酸敏感与胃中的酸性环境相隔离分为三层：----核心药物-----辅料中有甘露醇-----一层碱性物质-----外包肠溶衣争议：原批专利于2001年期满4家制药企业于2001年起开始生产阿斯特拉公司起诉这几家公司侵犯其配方专利2002年美法庭判决这4家公司中的3家停止销售奥美拉唑片，但其中1家公司不受限制，因其所采用的配方不同配方差异：此家公司拥有这种新配方的专利权药物中间的一层不是碱性物质也不含甘露醇其新配方的合理性、稳定性均得到验证实例：妥泰（Topamax）杨森公司研发，治疗癫痫症，销售额达7亿美元后发现具有治疗肥胖的潜力另一公司采用新的适应症和新的晶型获得了专利权知识产权的新旧回顾1980s化学物质合成工艺2000s药物作用机制临床适应症剂型配方不同的盐类不同的晶型包装使用方法（1）在新药开发立项时，要注意检索药品专利等文献，避免无价值的重复研究；（2）在进行新药研发过程中对有市场前景的成果要申请专利保护；（3）对于即将批准上市的药品，要申请注册商标；（4）中药可申请中药品种保护；（5）商标保护或中药品种保护期满后，还可申请续展注册或延长保护期；药品知识产权保护的策略误区二:复方制剂的组方上缺乏合理性1.处方中的组分存在着配伍禁忌例:喹诺酮类药物＋非甾体抗炎药喹诺酮类药物的中枢神经系统毒性是由于它与GABA-A受体结合,阻断该受体的天然配基GABA的作用,从而导致中枢兴奋.而当非甾体抗炎药存在时,喹诺酮类药物抑制GABA结合作用的程度可大大加强.2.未充分关注各活性组分之间作用的相关性例:头孢类抗生素＋β-内酰胺酶抑制剂国外β内酰胺类复方抗生素上市情况舒巴坦阿莫西林钠舒巴坦钠（2:1）头孢哌酮舒巴坦钠（2:1、1：1）他唑巴坦哌拉西林钠他唑巴坦钠（8:1）克拉维酸阿莫西林克拉维酸钠片（2:1、4:1、7:1）阿莫西林克拉维酸钠咀嚼片（4:1、7:1）阿莫西林克拉维酸钠颗粒剂（4:1、7:1）阿莫西林克拉维酸钠ES-600（14:1）替卡西林克拉维酸（30:1）国内β内酰胺类复方抗生素上市情况舒巴坦阿莫西林钠舒巴坦钠头孢哌酮钠舒巴坦钠氨苄青霉素舒巴坦钠哌拉西林钠舒巴坦钠美洛西林钠舒巴坦钠他唑巴坦哌拉西林钠他唑巴坦钠克拉维酸阿莫西林克拉维酸钾目前申报β内酰胺类复方抗生素的情况他唑巴坦钠注射用头孢曲松钠/他唑巴坦钠（3：1、5：1）注射用头孢噻肟钠/他唑巴坦钠（2：1、3：1、4：1、5：1）注射用头孢他啶/他唑巴坦钠（2：1、3：1、4：1、5：1）注射用头孢哌酮/他唑巴坦钠（4：1、8：1）舒巴坦钠注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠（4：1）注射用头孢他啶/舒巴坦钠（1：1）注射用头孢哌酮/舒巴坦钠（4：1、8：1）(1）开发的前提：解决单药不稳定及耐药的问题。而头孢类抗生素仍为重要的一线抗菌药物，所以不应鼓励开发复方制剂。过早使用酶抑制剂将助长抗生素滥用，促进耐药菌株的产生。（2）抗生素与酶抑制剂药代动力学性质应具有同步性。（3）临床适应症的定位：对β内酰胺类抗生素单药耐药而对抗生素复方敏感的产β内酰胺酶的致病菌引起的感染。3.正确处理“个体化给药”与联合用药的关系例:复方抗高血压药物药审中心自1992年至1999年间共收审抗高血压复方制剂23个，分为四大类：（1）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿药（2）β受体阻滞剂+利尿药（3）β受体阻滞剂+钙拮抗剂（4）血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂关于对治疗高血压的复方药物的组方原则(1)组方必须具有先进性和合理性，必须适合中国高血压患者的用药特点。(2)任何单一组分应为一线药物，且其安全性和有效性已得到临床研究的确证。(3)每种组分的作用机制应互补，以产生治疗高血压的协同效应或可降低副作用；或提高病人的依从性。(4)该固定配比系经临床试验筛选而得。但由于种族差异，并不是所有的组方均适合中国人，故需根据临床应用情况选择适合国人的配比，建议选用低剂量配比。对现有高血压的复方药物的基本评价（1）组方：配伍基本合理。但应慎重开发含噻嗪类利尿药；（2）剂量配比：选用低剂量配比；血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿药:依那普利≦10mg，氢氯噻嗪≦12.5mgβ受体阻滞剂+利尿药:β受体阻滞剂≦25mgβ受体阻滞剂+钙拮抗剂:硝苯地平：10mg，阿替洛尔：25mg血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂：复方缬沙坦的组方、配比基本符合要求误区三:剂型的选择上缺乏择优性例:抗生素→缓控释制剂;抗生素可分为:浓度依赖性与时间依赖性.对于浓度依赖性的抗生素药效学参数为:AUC0-24h/MIC和Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生变化，特别是Cmax/MIC值会降低，结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不适宜开发成为缓释制剂。抗生素→局部用药制剂(1)选择局部用药的抗生素应有针对性，不主张选择新开发的、尚在一线使用的全身用抗生素,可选择已不是临床上主要使用的全身用抗生素，或粘膜不易吸收，局部应用疗效确切、毒性低的抗生素；(2)要根据药物的药代动力学、药效学参数，吸收、分布特性选择合适的用药浓度和用药剂量。(3)要针对病原菌选择有效的抗生素,不能预防性局部使用抗生素。误区四:小水针、粉针改为大输液的研发陷入盲目性《药品注册管理办法》附件2对小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册的要求“同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究”。存在的问题:(1)原剂型为肌肉注射，现改为静脉滴注或静脉推注。(2)原剂型为静脉给药，现改为肌肉注射。(3)原剂型为静脉推注，现改为静脉滴注。(4)原剂型为静脉滴注，现改为静脉推注。(5)改剂型后每日或每次用量超出原使用剂量范围。(6)改剂型后改变用药次数。(7)改剂型后无法按原用法用量分割剂量，如：原剂型使用方法为每次300mg静脉滴注，每日两次，现申请剂型的规格为500mg的大输液。(8)改剂型后改变用药人群，如：增加儿童人群用药。(9)改剂型后，改变静脉滴注的浓度，如：原小水针为溶入200ml液体中静脉滴注，现改为100ml或500ml输液。(10)改剂型后改变适应症。1.立题依据(1)主药的稳定性;(2)主药的药理学特征(药效、药代动力学特点);(3)主药与氯化钠或葡萄糖输液配伍问题;(4)开发成甘露醇、山梨醇等输液的问题;2.质量研究输液中应严格控制:重金属、无菌、细菌内毒素、不溶性微粒;有关物质;3.稳定性研究考察微生物学稳定性;热循环(冻融)试验;误区五:已有国家标准药品的研发缺乏科学性、严谨性1、“仿产品”，而不是“仿标准”申报该类药品绝不是对已有国家标准的简单重复,而是根据实际情况,进行研究工作,必要时还应对国家标准进行修订和提高,制订适宜的注册标准.2、根据产品特点，选择检查项目(1)有关物质检查(2)残留溶剂检测(3)口服固体制剂的溶出度检查(4)注射液的细菌内毒素检查3、注意与已上市商品进行质量对比