肺鳞癌个体化治疗：现状与前景

肺鳞癌个体化治疗：现状与前景江西省肿瘤医院陈颖兰目录肺鳞癌的治疗现状-晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗：曙光乍现！肺鳞癌的未来方向–信号通路药物–抗肿瘤血管药物–免疫治疗肺鳞状细胞癌组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.NSCLC治疗经历的历程铂类单药与含铂方案含铂三代化疗药物两联方案GP，NP，TP培美曲塞肺腺癌治疗方案针对EGFR，ALK基因分子靶向治疗晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042005-20082009-2013分类药物分类药物分类药物分类药物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鳞癌GPNPTPDP肺鳞癌GPNPTPDPGPNPTPDPNSCLC含铂方案NSCLC非鳞NSCLCAPEGFR/ALKw/unknownAPEGFR+APTKI,BevALK+/ROS1APCriz,Bev以铂类为基础的化疗：1980’s–1990’s无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终-改变剂量强度-改变联合方案并未证实哪一种药物优于顺铂单药GandaraJCO,WeickJCO;SculierJCO16:1388-1396,199890年代中期铂类单药/旧方案联合化疗vs.新药两药联合化疗1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药Wozniak,JCO16:2459-2465,1998;SandlerJCO2000,18:122-130;KubotaJCO22:254-261,2004吉西他滨长春瑞滨多西他赛StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇III期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS0-1N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2第1,8,15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理1:1紫杉醇200mg/m2第1天卡铂AUC6第1天21天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:•分期(IIIbvsIV)•年龄(70vs≥70)•性别•组织学(鳞癌vs非鳞癌)•地区主要终点:•独立审评的ORR次要终点:•PFS•OS•疾病控制率•根据NCICTCAEv3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2012,30(17):2055-62主要终点ORR--组织学分层10%20%30%40%50%缓解比例鳞癌N=450P＜0.00141%24%33%25%IITN=1052P=0.005Nab-P/CP/C67%nab-P+CP+CRR/HRP值鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.6800.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-622009NCCN指南已开始推荐用于复发转移性NSCLC的治疗2012年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于局部晚期/转移性非小细胞肺癌的一线治疗目录肺鳞癌的治疗现状-晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！肺鳞癌的未来方向–信号通路药物–抗肿瘤血管药物–免疫治疗八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位研究ORR(%)PFS(月)IPASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗TKI药物：鳞癌患者EGFR突变实际发生率不到3.6%，观察到的发生率2.7%NCCN2011版NSCLC比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8总生存结果•阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼•2014ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点–HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9个月)GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOGPS0-1足够器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性排除：•无PD患者•既往接受EGFR-TKI或抗体•活跃的脑转移，ILD分层因素：东亚裔vs.非东亚裔收集肿瘤组织用于相关性研究基线、第8，12，16周以及随后每8周对肿瘤进行影像学评估•主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])•关键次要终点：OS•统计假设：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)•次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性OS的主要分析(N=795)中位随访18.4个月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821242730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077PFS：独立评估所有随机患者更新结果(N=795)数据截止日：2015年2月2日SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS时间(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103发生率10%的药物相关不良事件SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.AE分类，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有级别3级4级所有级别3级4级腹泻701013321皮疹/痤疮676067100口腔炎2940900疲劳15201220恶心1310710食欲下降13101010甲沟炎1110410皮肤干燥9101000皮肤瘙痒8101200呕吐810310脱水411110研究结论LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.20