丙型肝炎治疗的现状与进展3报告

丙型肝炎规范性治疗北京地坛医院2013年6月16日各国指南均以清除HCVRNA作为丙肝治疗的首要目标2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南——•丙肝治疗的目标就是清除HCVRNA•治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈•达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.各国指南均推荐的首选用药——PEG-IFNα+利巴韦林2004年中国指南、2009年美肝会指南——慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFNα+利巴韦林2011年欧肝会指南——慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFNα+利巴韦林1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症•绝对禁忌症–未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状–未获控制的自身免疫性疾病–Child–PughB级或更高–孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇–严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD•相对禁忌症–血象指标异常(男性Hb13g/dl、女性Hb12g/dl，嗜中性粒细胞计数1500/mm3，血小板计数90,000/mm3)–血清肌酐水平1.5mg/dl–显著的冠心病–未经治疗的甲状腺疾病–肝硬化失代偿期治疗应谨慎JHepatol,2011.2020/2/115目前丙型肝炎治疗疗程第4周-+++第12周--↓2log↓2logG1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程中止常规治疗中止常规治疗RVRcEVRpEVR非EVR利巴韦林(RBV)mg/天800-1400800ADVANCE研究——三联方案可以显著提高病毒学应答P0.0001P0.0001756944020406080100SVR率患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.271/363250/364158/3619928复发率Boceprevir相关III期研究——SPRINT-2研究（初治患者）PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]BOCRGTN=368BOC+SOCN=366TW8–24HCVRNA维持阴性TW8–24HCVRNAdetectable安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wk随访24wk（周）1224487228BOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkSOCN=368随访24wk随访24wk随访24wk04BOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20wk慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC=boceprevir(800mgPOtid);SOC=Peg-IFNa-2b(1.5µg/kg/wk)+RBV(600–1400mg/d);RGT=response-guidedtherapy随机分组；队列1=938例非黑人患者;队列2=159例黑人患者SPRINT-2研究——病毒学应答和复发率PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.美国黑人除黑人外的其他人种SPRINT-2研究Safety比例(%)BOCRGTBOC+SOCSOC疲乏535760头痛464642恶心484342贫血494929发热3332335种治疗中最常见的不良事件•2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1%•BOCRGT组不良事件总体停药率为12%，BOC+SOC组为16%，常规组为16%PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.随访随访随访TVR+派罗欣+RBV派罗欣+RBVTVR+派罗欣+RBV派罗欣+RBV派罗欣+RBVT12/PR48n=26601224364872PR48(SOC)n=132T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治疗无效患者,G1,N=662既往治疗无效=复发53%，既往部分应答19%（12周时HCVRNA下降≥2log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCVRNA下降2log10）•包括4周的诱导期，采用派罗欣+RBV治疗周Week416*Vertexpressrelease,September7th,2010.Availableat:=505239Telaprevir相关III期研究——REALIZE研究（复治患者）p0.0001p0.0001p0.000122/132346/530Zeuzemetal,EASL2011,oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR[HCVRNA25IU/mL]SOCT12/PR48PR诱导T12/PR48T12/PR48联合统计REALIZE研究——三联方案的SVR率显著提高REALIZE研究——各患者亚组的SVR率显著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往复发患者既往部分应答患者既往完全无应答患者SVR(%)T12/PR48PR诱导T12/PR48SOC121/14529/4921/72*p0.001vs.SOCZeuzemetal,EASL2011,oral124/14116/6826/484/2725/752/37Boceprevir相关III期研究——RESPOND-2研究（复治患者）BOCRGTBOC+SOC安慰剂+PEG+RBV12wkTW8HCVRNA转阴BOC+PegIFN-α2b+RBV32wkPEG+RBV4wkTW8HCVRNA阳性/TW24转阴PEG+RBV4wk安慰剂+PegIFN-α2b+RBV44wk随访24wk（周）1224487236BOC+PegIFN-α2b+RBV44wkPEG+RBV4wkSOC随访36wk随访24wk随访24wk•随机分组1:1:1既往治疗失败患者不包括对PegIFN-α2b+RBV完全无应答患者BOC=boceprevir；SOC=PegIFN-α2b+RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCVRNA下降≥2log10，但疗程中HCVRNA始终为阳性）04BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.慢性丙肝既往治疗无效患者,G1，N=403RESPOND-2研究——三联方案的SVR率显著提高BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.（周）48072慢性丙肝既往治疗无效患者*,G1,N=201派罗欣180µg/wk+RBV1000-1200mg/d+安慰剂(从第5周开始)Boceprevir800mgtid+派罗欣180µg/wk+RBV1000-1200mg364PEGASYS+RBV824周随访24周随访AB随机分组(1:2)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)*既往治疗无效包括：无应答（12周HCVRNA下降≥2log10但疗程中HCVRNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率派罗欣/RBV派罗欣/BOC/RBVSVR（%）P0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080总体无应答复发Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)38–4417–21初治患者63–7559–66复治患者ADVANCE/SPRINT-21,2RESPOND-2/REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RESPOND-2/REALIZE3,41.PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-4)2.JacobsonIM,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract211)3.BaconBR,etal,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract216)4.FosterGR,etal.APASL2011(abstract1529)5.ShermanKE,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-2)BOC和TVR三联方案可以显著提高基因1型初治或复治患者的SVR率SVR(%)020406080100三联方案常规方案SVR(%)020406080100三联方案常规方案利托那韦替代干扰素•第47届欧洲肝病研究学会年会上，应用ABT-450/r（ritonavir，利托那韦）来替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在难治性HCV感染患者中显示出良好的应答率。EricLawitz应用ABT-450/r、ABT-072及利巴韦林，疗程12周，治疗基因1型丙型肝炎患者。在治疗结束后24周共有91%的获得持续病毒学应答（SVR）。利托韦林治疗基因1型丙肝HCVRNA下降情况小结•１.标准治疗方案形成阶段•第一个里程碑干扰素α(IFNα)应用•第二个里程碑利巴韦林(RIB)与IFN的联合治疗•第三个里程碑聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与RIB联合方案——标准方案小结•２.应答指导的治疗阶段:•PEG-IFN与RIB联合治疗的持续病毒学应答(SVR)可以达到61%~65%。约35%CHC患者的疗效还没有完全解决。临床研究的结果分析，不同的患者采用不同的疗程,保持HCVRNA低于检测限下后再维持治疗44周,会取得更好的SVR,小结•３.丙型肝炎特异性治疗阶段:•IFN、RIB两者的联合治疗方案,是CHC的非特异性的抗病毒治疗•随着对HCV生活周期研究的不断深入,针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的研究进展最快。特拉普韦(Telaprevir)和宝赛普韦(Boceprevir)是进展最快的两种药物,在国外都已经进入Ⅲ期临床研究阶段。•ABT-450/r（利托那韦）替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在HCV感染患者中显示出良好的应答率。小结•从目前获得的临床研究资料来看,将来有更为有效的小分子抑制剂药物的出现,而且作用的环节也不仅仅限于NS3、NS5B这两个靶位点上。随着这些小分子药物的逐步上市,CHC临床抗病毒治疗随即进入到特异性治疗阶段,即丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗(specificallytargetedantiviraltherapyforhepatitisC,STAT-C)阶段。谢谢！