液体药剂讲义

李明很羽泉2液体药剂2.1概述液体制剂:指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。通常是将药物以不同的分散方法和不同的分散程度分散在适宜伪分散介质中制成的液体分散体系，可供内服或外用。液体制剂的理化性质、稳定性、药效甚至毒性等均与药物粒子分散度的大小有密切关系。所以研究液体制剂必须着眼于制剂中药物粒子分散的程度。液体制剂的品种多，临床应用广泛，在药剂学中占有重要地位。2.1.1液体药剂的特点和质量要求2.1.1.1液体药剂的特点(1)．液体制剂有以下优点①药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效；②给药途径多，可以内服，也可以外用；③易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者：④能减少某些药物的刺激性，如调整液体制剂浓度而减少刺激性，避免澳化物、碘化物等固体药物口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激作用；⑤某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。(2)液体制剂有以下不足①药物分散度大，又受分散介质的影响易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效；②液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；③水性液体制剂容易霉变，需加人防腐剂，④非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。2.1.1.2液体一剂的质量要求均匀相液体制剂应是澄明溶液；非均匀相液体制剂的药物分散均匀，浓度准确；口服的液体制剂外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性，液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变：包装容器适宜，方便患者携带和使用。2．1．2液体制剂分类2.1.2.1按分散体系分类(1)均相液体制剂药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，是热力学稳定体系，有以下两种①低分子溶液剂：由低分于药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂。②高分子溶液剂：由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。(2)非均相液体制剂为不稳定的多相分散体系，包括以下几种：①溶胶剂：又称疏水胶体溶液。②乳剂：由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。③混悬剂：由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。2.1.2.2．按给药途径分类(1).内服液体制剂如合剂、糖浆剂、乳剂、(2).外用液体制剂．①皮肤用液体制剂，如洗剂、搽剂等。②五官科用液体制剂，如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂等。③直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。2.2液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂的溶剂，对溶液剂来说可称为溶剂。对溶胶剂、混悬剂、乳剂来说药物并不溶解而是分散，因此称作分散介质。溶剂对液体制剂的性质和质量影响很大。2.2.1液体制剂的溶剂和分散介质选择溶剂的条件是：①对药物具有较好的溶解性和分散性；②化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应；③不影响药效的发挥和含量测定；④毒性小、无刺激性、无不适的臭味。2.2.1.1极性溶剂(1)．水最常用溶剂，能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物。但有些药物在水中不稳定，容易产生霉变，故不宜长久储存。配制水性液体制剂时无特别说明是指蒸馏水。(2)．甘油含甘油30％以上有防腐作用，可供内服或外用，其中外用制剂应用较多。2.2.1.2半极性溶剂(1)乙醇，无特别说明是指95%乙醇，20％以上有防腐作用,有易挥发、易燃烧等缺点。(2)丙二醇(3)聚乙二醇(PEG)分子量1000以下为液体。对一些易水解的药物有一定的稳定作用。具有一定的保湿作用。2.2.1.3半极性溶剂非极性溶剂(1)脂肪油常用非极性溶剂，如麻油、豆油、花生油、橄榄油等植物油。脂肪油能溶解油溶性药物。脂肪油容易酸败，也易受碱性药物的影响而发生皂化反应，影响制剂的质量。脂肪油多为外用制剂的溶剂。(2)液体石蜡是从石油产品中分离得到的液状烃的混合物，分为轻质和重质两种。能溶解生物碱、挥发油及一些非极性药物等。在肠管中不分解也不吸收，能使粪便变软，有润肠通便作用。可作口服制剂和外用制剂的溶剂．2.2.2液体制剂的附加剂2.2.2.1增溶剂：增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。2.2.2.2助溶剂:助溶剂系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解度；这第三种物质称为助溶剂。2.2.2.3潜溶剂：为了提高难溶性药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种溶剂称潜溶剂．与水形成潜溶剂的有，乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。潜溶剂能提高药物溶解度的原因来溶剂的介电常数。2.2.2.4防腐剂(1)防腐的重要性液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。抗菌药的液体制剂也能生长微生物，因为抗菌药物都有一定的抗苗谱。污染微生物的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素有害于人体。(2)防腐措施防止污染，防止微生物污染是防腐的重要措施，包括加强生产环境的管理，清除周围环境的污染源，加强操作人员个人卫生管理等有利于防止污染。，液体制剂中添加防腐剂：在液体制剂的制备过程中完全避免微生物污染是很困难的，有少量的微生物污染时可加人防腐剂，抑制其生长繁殖，以达到有效的防腐目的。优良防腐剂的条件：①在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、内服者应无特殊臭味，②水中有较大的溶解度，能达到防腐需要的浓度；③不影响制剂的理化性质和药理作用；④防腐剂也不受制剂中药物的影响；⑤对大多数微生物有较强的抑制作用，⑥防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质稳定，不易受热和pH值的影响，⑦长期贮存应稳定，不与包装材料起作用。(3)常用防腐剂①对羟基苯甲酸酯类，亦称尼泊金类。本类防腐剂混合使用有协同作用。浓度均为0.01％～0．25％。化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用较强，但在弱碱性溶液中作用减弱。②苯甲酸及其盐：在水中溶解度为0.29％，乙醇中为43％(20℃)，通常配成20％醇溶液备用。用量一般为0.03％～0.1％。在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。溶液pH值增高时解高度增大，防腐效果降低。③山梨酸及其盐，溶解度:水中为0．125％(30℃)，丙二醇中5．5％(20℃)，无水乙醇改甲醇中12．9％，甘油中0．13％。本品的防腐作用是未解离的分子，在pH值4水溶液中效果较好。山梨酸与其他抗菌剂联合使用产生协同作用。需在酸性溶液中使用。④苯扎澳铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。极易潮解，有特臭、味极苦。无刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚。在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。作防腐剂使用浓度为0.02％～0.2％。⑤醋酸氧己定。又称醋酸洗必泰，微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0．02％～0．05％。⑥其他防腐剂：邻苯基苯酚微溶于水，0．05％；桂皮油为o．01％。薄荷油为0．05％4.2.2.5矫味剂(1)．甜味剂包括天然的和合成的两大类。天然的甜味剂蔗糖和单糖浆应用最广泛.甜菊苷甜度比蔗糖大约300倍。合成的甜味剂有糖精钠，甜度为蔗糖的200～700倍，易溶于水，但水溶液不稳定，长期放置甜度降低。常用量为o．03％。常与单糖浆、蔗糖和甜菊苷合用，常作咸味的矫味剂。(2)．芳香剂在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味和香味。这些香料与香精称为芳香剂．香料分天然香料和人造香料两大类。天然香料有植物中提取的芳香性挥发油，如柠檬；薄荷挥发油等以及它们的制剂，如薄荷水、桂皮水等。人造香料也称调和香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如苹果香精、香蕉香精等．(3)．胶浆剂胶浆剂具有粘稠缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而能矫讳，如阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠，琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆。如在胶浆剂中加入适量糖精钠或甜菊苷等甜味剂，则增加其矫味作用。(4)．泡腾剂将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳味蕾而起矫味作用。对盐类的苦味、涩味、咸味有所改善。4.2.2.6着色剂有些药物制剂本身无色，为子达到心理治疗或某些目的需加入到制剂中进行调色的物质称着色剂。着色剂可用来识别制剂品种、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感．尤其是选用的颜色与矫味剂能够配合协调，更易为病人所接受。(1)．天然色素常用的有植物性和矿物性色素，可做食品和内服制剂的着色剂。(2)．合成色素人工合成色素的特点是色泽鲜艳，价格低廉，大多数毒性比较大，用量不宜过多。4.2.2.7其他附加剂在液体制剂中为了增加稳定性，有时需要加入抗氧剂、pH谓节剂、金属离子络合剂等。2.3低分子溶液剂低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。包括溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等。溶液剂系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。根据需要可加入助溶抗氧剂、矫味剂，着色剂等附加剂。2.3.1溶液剂的制备方法2.3.1.1．溶解法药物的称量-溶解-过滤-质量检查-包装等步骤。例：复方碘溶液取碘、碘化钾，加蒸馏水lOOmI溶解后，加蒸馏水至1000ml即得。碘化钾为助溶剂。2.3.1.2．稀释法先将药物制成高浓度溶液，再用溶剂稀释至所需浓度即得。制备溶液剂应注意的问题有些药物虽然易溶，但溶解缓慢，此种药物在溶解过程中应采用粉碎、搅拌、加热等措施：易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化损失；对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；处方中如有溶解度较小的药物，应先将其溶解后再加入其他药物；难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。2.3.2芳香水剂系指芳香捧发性药物的饱和或近饱和的水溶液。用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓芳香水剂。芳香挥发性药物多数为挥发油。芳香，水剂应澄明，必须具有与原有药物相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。芳香水剂浓度一般都很低，可矫味、矫臭和作分散剂使用。芳香水剂的制备方法：以挥发油和化学药物作原料时多用溶解法和稀释法，以药材作原料时多用水蒸气蒸馏法提取挥发油。劳眷水剂多数易分解、变质甚至霉变，所以不宜大量配制和2.3.3糖浆剂系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材的提取物。糖浆剂的质量要求：糖浆剂含糖量应不低于65％(g／ml)；糖浆剂应澄清,在贮存期间不得有酸败、异臭、产生气体或其他变质现象。含药材提取物的糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀。糖浆剂中必要时可添加适量的乙醇、甘油和其他多元醇作稳定剂，如需加入防腐剂，尼泊金类的用量不得超过0．05％，苯甲酸的用量不得超过0.3％，必要时可加入色素。2.3.3.1．溶解法(1)热溶法：热溶法是将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热使其全溶，降温后加入其他药物，搅拌溶解、过滤，再通过滤器加蒸馏水至全量，分装，即得。(2)冷溶法：将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制备糖浆剂助方法。2.3.3.2．混合法系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。这种方法适合于制备含药糖浆剂。本法的优点是方法简便、灵活，可大量配制，也可小量配制。2.3.4醑剂系指挥发性药物的浓乙醇溶液。可供内服或外用。凡用于制备芳香水剂的药醑剂可用溶解法和蒸馏法制备。2.3.5甘油剂系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂，喉科疾病。甘油吸湿性较大，应密闭保存,甘油剂的制备可用溶解法。2.3.5酊剂系指药物用规定浓度乙醇漫出或溶解而制膏稀释制成。可供内服或外用。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品(药材)的酊剂每lOOml相当于原药物10g