艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者的临床试验(日本)

艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验摘要目的研究艾拉莫德（T-614）对单用甲氨蝶呤（MTX）不能完全缓解的活动性类风湿关节炎日本患者的疗效和安全性。方法在此多中心、双盲、对照临床试验中，总共253名患者按照2：1的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。两组患者均给予MTX，剂量为6或8mg/周。结果第24周时，艾拉莫德组中达美国风湿病学会20%改善标准（ACR20）的比例为69.5%，而安慰剂组为30.7%（P0.001）。同时观察到ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数、疾病活动分数283.2及类风湿因子均有显著改善。最常报告的不良事件（AEs）是血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞减少。这些AEs是轻度或中度的。未发生死亡。结论研究结果表明，艾拉莫德和MTX联合治疗是有效的，且安全性可控。关键词病症缓解性抗风湿药物；艾拉莫德；甲氨蝶呤；类风湿关节炎；T-614简介类风湿关节炎（RA）是一种可导致永久性关节损伤的全身炎症性关节炎，发病率和致死率高。甲氨蝶呤（MTX），一种病症缓解性抗风湿药物（DMARDs），由于其有效性、可接受的安全性和价格低，被广泛用于初期RA治疗。最近，报道了MTX与生物制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗或其他小分子抗风湿药物如柳氮磺胺吡啶、来氟米特和布西拉明联合治疗的疗效优于其单独治疗。美国风湿病学会（ACR）2008指南推荐，非生物和生物DMARDs的使用，应根据RA的疾病持续时间、疾病活动性、预后因素及使用DMARDs的前期经验，包括MTX单独治疗之前的失败经验。最近，治疗方法的选择主要由患者和医生的偏好、副作用和价格来决定。由于患者在疗效、毒性和不可预测的停药需求方面对可用药物的响应表现出差异，因此使用新型小分子抗风湿药物与MTX联合治疗比生物制剂可提供更多选择，特别是在变更药物和减少治疗费用方面。艾拉莫德（T-614）是一种小分子抗风湿药物，对于活动性RA的日本患者，达ACR20%改善标准（ACR20）的比例不劣于柳氮磺胺吡啶（艾拉莫德63.1%，柳氮磺胺吡啶57.7%）。在培养的人滑膜细胞和急性单核细胞性白血病细胞中，艾拉莫德抑制了肿瘤坏死因子α诱导的白介素（IL）-6、IL-8的生成，并通过抑制NF-kB的活性来抑制单核细胞趋化蛋白1。通过直接作用于人B淋巴细胞而不影响B淋巴细胞的增殖，艾拉莫德也减少了免疫球蛋白（Ig）的生成。在临床试验中，与安慰剂相比，艾拉莫德显著减少了活动性RA患者的类风湿因子及IgG、IgM和IgA的生成。因此，认为艾拉莫德是作用机制独特的有临床效果的DMARD。最近研究显示，细胞外腺苷释放的增加和淋巴毒素如氨和超氧化物生成的减少与MTX的抗炎机制有关。因此，MTX与艾拉莫德联合可能对RA治疗有协同作用，但至今仍未见RA患者使用艾拉莫德与MTX联合治疗的疗效报道。此随机、双盲临床试验将对MTX响应不足的患者使用艾拉莫德+MTX治疗和安慰剂+MTX治疗进行对比，并用ACR20、ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数（HAQ-DI）、对28个关节计数的疾病活动分数（DAS-28）和类风湿因子评价了疗效。患者和方法患者签署了知情同意书的患者可入组本研究。合格的患者是根据ACR标准诊断为活动性RA少于10年的患者。他们的年龄为20至70岁，MTX治疗（≥6mg/周）12周以上仍患有活动性RA，包括了在研究入组前使用低剂量MTX（6-8mg/周）至少8周的患者。合格的患者也满足以下标准：6个以上关节压痛（末梢指间关节除外）、4个以上关节肿胀（末梢指间关节除外）、红细胞沉降速度（ESR）大于28mm/h或血清C反应蛋白（CRP）浓度在1.0mg/dL以上。在开始研究治疗之前设立了4周的洗脱期以清除之前服用的DMARDs（除MTX外）或免疫抑制药物。为了清除生物抗风湿制剂，设立了3个月的洗脱期；为了清除来氟米特和其他RA临床试验药物，设立了6个月的洗脱期。如果患者在给研究药物之前一直服用稳定剂量的非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇长达4周以上，可以在研究期间使用等同于7.5mg以下泼尼松龙的此类药物作为伴随治疗。排除标准如下：由肝功能试验结果异常显示的肝功能损伤[即，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）高于正常上限]，已知的造血障碍（绝对白细胞数4000/µL，血小板数100,000/µL，血红蛋白浓度9.0g/µL），血清乙肝或丙肝检查结果为阳性，怀孕或哺乳，有药物或酒精滥用史，持久或严重的感染，活动性消化系统疾病，之前用艾拉莫德治疗过、体重40kg及诊断为SteinbrockerⅣ级的RA。研究设计在2009年8月至2011年2月之间，本研究在日本的99个医疗机构内进行。由研究申办方（日本东京ToyamaChemicalandEisai）提供研究用药。组织了一个独立的疗效和安全性评估委员会，来讨论研究方案的修改和研究的提前终止。研究的进行符合赫尔辛基宣言。各机构的伦理委员会均批准了本研究方案。此研究已在网上登记（NCT00965757）。研究包括4周的观察期和24周的双盲治疗期。合格的患者按照2：1的比例被随机分入艾拉莫德组（艾拉莫德+MTX）或安慰剂组（安慰剂+MTX）。艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。两组患者均给予MTX，剂量为6或8mg/周。在治疗期间，两组患者均给予低剂量的MTX6或8mg/周和叶酸5mg/周。疗效和安全性的测定主要疗效终点是在第24周或末次观测值结转（LOCF）时达ACR20的患者比例（整个分析集）。对临床好转的评价是根据68个疼痛关节数量和66个肿胀关节数量得到20%改善，或以下5个标准中有3个出现20%改善：患者以视觉模拟评分法对疼痛强度的评价（VAS，0-100mm）、患者以VAS法对疾病活动性的整体评价（0-100mm）、医生以VAS法对疾病活动性的整体评价（0-100mm）、HAQ-DI和CRP或ESR。次要终点包括ACR50、ACR70、各ACR组分、DAS28-CRP和HAQ-DI。HAQ-DI分数降低表示有改善，降低超过0.22代表最低的临床重要差异。根据DAS28分数评价疾病的活动状态，缓解（2.6）、轻度疾病活动性（3.2）、中度疾病活动性（≥3.2且≤5.1）或重度疾病活动性（5.1）。每隔8周，进行一次这些评价。以不良事件报告，实验室对血液学、血液化学、尿分析和肝功能变化的分析，及身体检查来评估安全性。这些评估在观察期和治疗期的每次访问时（治疗开始后第0、2、4、6、8、10、12、16、20和24周）进行。统计学分析假设艾拉莫德组的ACR20为50%，而安慰剂组为25%，为了使ACR20缓解率在以Fisher’s精确检验为90%把握度且α为0.05的情况下显示出25%的差异，估计两组所需的样本量分别为128名和64名患者（随机比例为2：1）。考虑到患者可能脱落，估计需240名受试者（艾拉莫德组160名患者，安慰剂组80名患者）。比较组间的人口统计学和基线参数，用t检验比较连续变量，用Fisher’s精确检验比较分类变量。所有疗效分析主要以整个分析集进行，整个分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的疗效评价是可用的。以Fisher’s精确检验，比较了艾拉莫德组和安慰剂组之间的主要疗效终点，即第24周时的ACR20（LOCF）。对于ACR20，也列出了符合方案集的结果。汇总统计并列出了每组中各ACR核心组分、免疫检测值、HAQ-DI和DAS28相对于基线值的变化，用配对t检验进行组内比较，用t检验进行组间比较。所有安全性分析以安全性分析集进行，安全性分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的安全性评价是可用的。计算了不良事件的发生率，用Fisher’s精确检验进行了两组间的比较。检验的显著性水平如下：组间均匀性双侧15%，组间和组内比较双侧5%。结果患者参数总共评价了389名患者的入组资格。在这些患者中，将253名合格患者以2：1的比例随机分入艾拉莫德组（n=165）和安慰剂组（n=88）（图1）。由于疗效和安全性数据不可用，艾拉莫德组中的1名患者被排除出安全性分析集和整个分析集。因违背方案、违反资格或/和提前中断药物治疗（少于16周或因症状恶化少于8周），共有34名患者（艾拉莫德组的20名患者和安慰剂组的14名患者）被排除出符合方案集。图1随机方案和患者配置。合格的患者按照2：1的比例被分入艾拉莫德组（艾拉莫德+MTX）或安慰剂组（安慰剂+MTX）。MTX甲氨蝶呤未完成24周治疗的患者百分比，艾拉莫德组为10.3%，安慰剂组为20.5%；由于症状恶化中断研究的患者，艾拉莫德组为4.2%，安慰剂组为12.5%；由于不良事件中断研究的患者，艾拉莫德组为4.2%，安慰剂组为3.4%。表1列出了基线时的人口统计学资料，表2列出了基线时安全性分析集和整个分析集的患者临床参数。基线时，组间没有统计学意义的显著性差异（P0.15）。每组中均有92%患者用NSAIDs治疗过。每组中均仅有1名患者以前用生物DMARDs治疗过。艾拉莫德和安慰剂组中，分别有37.2%和31.8%患者有非生物DMARDs（MTX除外）和/或免疫抑制剂的治疗史。被评估资格的患者（n=389）治疗的患者（艾拉莫德+MTX；n=165）（安慰剂+MTX；n=88）筛选期脱落的患者（n=136）分析时排除的患者（艾拉莫德+MTX；n=1）（安慰剂+MTX；n=0）整个分析集（艾拉莫德+MTX；n=164）（安慰剂+MTX；n=88）安全性分析集（艾拉莫德+MTX；n=164）（安慰剂+MTX；n=88）符合方案集（艾拉莫德+MTX；n=144）（安慰剂+MTX；n=74）分析时排除的患者（艾拉莫德+MTX；n=20）（安慰剂+MTX；n=14）表1基线时，活动性类风湿关节炎患者的人口统计学资料（整个分析集）艾拉莫德+MTX（n=164）安慰剂+MTX（n=88）女性，n（%）134（81.7）70（79.5）年龄（SD），岁54.8±9.953.5±10.0年龄≥65岁，n（%）32（19.5）16（18.2）RA持续时间（SD），月53.8±35.050.3±34.0类风湿因子阳性，n（%）128（78.0）67（76.1）抗-CCP抗体阳性，n（%）144（87.8）78（88.6）以前用除MTX外的DMARDs治疗过，n（%）61（37.2）28（31.8）伴随药物治疗，n（%）NSAIDs151（92.1）81（92.0）皮质类固醇86（52.4）48（54.5）叶酸164（100）88（100）基线时的MTX，n（%）6mg/周53（31.1）27（30.7）8mg/周113（68.9）61（69.3）数值为患者数量（%）或均值±SDRA类风湿性关节炎，CCP环瓜氨酸肽，DMARDs病症缓解性抗风湿药物，NSAIDs非甾体抗炎药，MTX甲氨蝶呤ACR缓解率ACR20缓解率是本研究的主要疗效终点，用艾拉莫德治疗24周后ACR20缓解率（LOCF）比用安慰剂治疗后有显著改善：整个分析集内，69.5%（艾拉莫德）与30.7%（安慰剂）（P0.001）。相似地，次要疗效终点第24周时的ACR50和ACR70，艾拉莫德组显著高于安慰剂组：ACR50分别为38.4%和15.9%（P0.001），ACR70分别为17.1%和5.7%（P=0.010）。图2展示了ACR20缓解率在治疗期间的变化，表明用艾拉莫德治疗8和16周后，ACR20也比安慰剂得到了显著改善。图2中的数据是基于观察实例所得。根据符合方案集分析ACR20时，艾拉莫德