血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五版)

血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第五次修订版）背景侵袭性真菌病（invasivefungaldiseaseIFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。2020年2月12日2背景参照：欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）美国真菌病研究组（MSG）标准美国感染性疾病学会（IDSA）指南欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[8-9]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟诊（possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面则按预防治疗（antifungalprohylaxis）、经验治疗（empiricalantifungaltherapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdribenantifungaltherapy）及目标治疗（targetedantifungaltherapy）的策略进行分层和修订。2020年2月12日3目录流行病学诊断标准IFD的治疗IFD的疗效评估2020年2月12日4目录流行病学诊断标准IFD的治疗IFD的疗效评估2020年2月12日5流行病学国内前瞻性、多中心流行病学研究［血液肿瘤和干细胞移植患者侵袭性真菌感染的多中心前瞻性观察研究（CAESAR研究）］显示，接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%，其中骨髓增生异常综合征（myelodysplasiasyndrome,MDS）/急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）的IFD发生率最高，尤其在诱导化疗期间。2020年2月12日6流行病学HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；allo-HSCT和auto-HSCT1个月内IFD发生率相近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗者的确诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于auto-HSCT（9.2%比3.5%）；allo-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、12.8%和13.2%［９］。2020年2月12日7流行病学念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高，接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。2020年2月12日8流行病学IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一，国外数据显示过去20年中IFD病死率整体呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达50%。国内多中心研究数据显示，血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为1.5%，确诊和临床诊断IFD患者接受化疗的病死率为11.7%；HSCT后死亡率为13.4%，死亡患者中18.6%为IFD相关。合并IFD对allo-HSCT治疗患者的生存具有显著影响，其病死率为16.2%（171/1053），显著高于auto-HSCT治疗的患者（4.9%，17/348）［8-10］。2020年2月12日9流行病学2020年2月12日10疾病因素•基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解治疗相关因素•接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等患者合并症•合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等环境因素•全环境保护条件下接受化疗和/或HSCT、接受治疗的医院存在建筑工地等血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：流行病学国内多中心临床研究提示：血液恶性病化疗患者中，男性、既往真菌感染病史、未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发生粒缺、粒缺持续超过10d和化疗后出现低蛋白血症共7项临床指标为IFD相关独立危险因素；接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒缺持续14d、接受CD25单抗免疫抑制剂治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防治疗5项临床指标为IFD相关独立危险因素。2020年2月12日11目录流行病学诊断标准IFD的治疗IFD的疗效评估2020年2月12日12诊断标准IFD诊断分为：确诊临床诊断拟诊未确定2020年2月12日13诊断标准2020年2月12日14IFD诊断级别诊断要素宿主因素临床和影像学GM/G试验确诊IFD微生物学标准抗真菌治疗粒缺发热+---经验治疗未确定IFD+无或非特征性改变-或+-诊断驱动治疗拟诊IFD+特征性改变--诊断驱动治疗临床诊断IFD+特征性改变+-目标治疗确诊IFD+目标治疗IFD诊断级别和抗真菌治疗策略注：IFD为侵袭性真菌病；粒缺指中性粒细胞缺乏；ａ确诊IFD不依赖患者宿主因素、临床和影像学表现评估；G试验为(1,3)-β-Ｄ-葡聚糖试验；GM试验为半乳甘露聚糖试验诊断标准-确诊2020年2月12日15检查/标本霉菌酵母菌镜检/无菌部位标本针吸标本或活检标本、组织病理学、细胞病理学或直接镜检显示真菌菌丝或黑色酵母样菌，伴随组织损害证据正常无菌部位针吸标本或活检标本，组织病理、细胞病理或直接镜检显示酵母细胞（如隐球菌见芽生酵母；念珠菌见假菌丝或真菌菌丝）培养无菌部位标本从临床及影像学显示的病灶部位（正常无菌部位），通过无菌操作取得标本，培养出霉菌或黑色酵母样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、头颅窦腔、尿液）无菌部位标本（包括24h内的引流液）培养出酵母菌，并与临床及影像学符合血液学培养（曲霉菌除外）酵母菌或酵母样菌抗原检测血清/脑脊液不适用隐球菌抗原阳性诊断标准-确诊霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位，无菌术下取得标本培养结果呈阳性。酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现具荚膜的出芽酵母或血清学隐球菌抗原呈阳性。肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。2020年2月12日16深部组织真菌感染诊断标准-确诊血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。2020年2月12日17真菌血症诊断标准-临床诊断•具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准2020年2月12日18因素具体标准宿主因素1.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数0.5×109/L）并持续10d以上2.接受异基因造血干细胞移植3.应用糖皮质激素超过3周（0.3mg·kg-１·d－１以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外）4.90d内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A、肿瘤坏死因子、某些单抗如alemtuzumab）或核苷类似物5.侵袭性真菌感染病史6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病）临床标准下呼吸道真菌CT检查至少存在以下3项之一：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞气管支气管炎支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂鼻窦感染至少符合以下1项：局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）；鼻部溃疡伴黑痂；从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内中枢神经系统至少符合以下1项：影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化播散性念珠菌病此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少1项：肝/脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗出微生物学标准直接检查（细胞学、直接镜检或培养）1.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下1项提示霉菌感染：发现真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌2.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌间接检查（检测抗原或细胞壁成分）曲霉菌血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测GM阳性侵袭性真菌病（隐球菌、接合菌除外）血清G试验阳性隐球菌隐球菌荚膜多糖抗原阳性临床诊断IFD诊断标准-拟诊&未确定拟诊IFD•具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。未确定IFD•具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。2020年2月12日19影像学检查：影像学检查是目前IFD诊断的重要手段，有助于判断感染部位、感染类型、病灶数量和大小、局部浸润，指导CT引导穿刺活检、相应部位支气管镜检和肺泡灌洗，是CT临床诊断重要参照标准之一。对气道传播为主的真菌病原菌（如曲霉菌和毛霉菌），多累及肺部和/或鼻窦部，影像学检查尤其是高分辨CT（HRCT）检查具有重要临床诊断意义。2020年2月12日20诊断标准-影像学和微生物侵袭性曲霉菌感染胸部CT影像学出现伴或不伴晕征结节病灶（1CM）或楔形坏死病灶，结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成，是IFD肺部感染临床标准。近年来研究表明上述影像学表现为曲霉菌侵袭肺部血管的特征性表现，常见于伴重度或长时间粒缺的血液恶性疾病化疗患者。IFD肺部影像学表现可呈多样性，曲霉菌侵袭累及肺泡和细支气管壁影像学可呈现非特征性改变，如支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、树芽征和毛玻璃样改变等表现，为曲霉菌气道侵袭特征性表现，更多见于肺部IFD发病早期或不伴有粒缺、以合并GVHD接受免疫抑制剂为特征的HSCT治疗患者。2020年2月12日21诊断标准-影像学和微生物微生物学检查：真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查，其中(1,3)-β-D-葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试验）为推荐用于IFD早期诊断的重要筛选指标。2020年2月12日22诊断标准-影像学和微生物血清GM试验为常规IFD尤其是侵袭性曲霉菌病（invasiveaspergillosis,IA）筛选试验，适用于具有IFD高危因素的成人或儿童患者（如血液恶性疾病化疗或接受HSCT）。对接受广谱抗真菌药物预防治疗患者，推荐更具临床指导意义的肺泡灌洗液GM试验。血清G试验也推荐为IA筛选试验，不具有IA特异性。GM/G试验对IFD阴性预测价值更高，因此GM/G试验结果阳性时诊断IFD需联合临床、影像学或其他微生物学指标。由于目前检测血液中真菌核酸的多聚酶链反应（polymerasechainreaction,PCR）检测还缺乏标准化，仍未推荐为IFD临床诊断的微生物学标准。2020年2月12日23诊断标准-影像学和微生物目录流行病学诊断标准IFD的治疗IFD的疗效评估2020年2月12日24治疗-预防治疗指具有IFD高危因素的患者，出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD发生。循证医学证据提示，IFD发生率≥3%-5%的人群可通过预防性抗真菌治疗获益，而IFD发生率≥10%的高危人群获益显著。国内多中心研究提示，依据IFD独立危险因素将恶性血液病接受化疗的患者分为高危（IFD发生率15%）、中危（5%）和低危（1%-2%）三组，中/高危患者从抗真菌预防治疗获益，而预防治疗未显著降低低危患者的IFD发生率。HS