临床科研设计方案 万朝敏

2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003临床科研设计方案四川大学华西临床医学院临床流行病学教研室、儿科学教研室万朝敏2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003设计和实施结论研究问题自然界的真实性研究计划研究的真实性研究实施研究中的发现designimplementinferinfer科研设计、实施及结论过程**DiagramfromDesigningClinicalResearchS.Hulley,SCummingsERRORSERRORS2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003前言保证研究的真实性和可靠性，设计和实施同等重要。没有哪种统计方法能挽救瑕疵设计的真实性和可靠性。2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003临床科研设计方案论证强度的影响因素随机化randomization对照control时向direction盲法blinding2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003随机Randomization每一参与者有同等的机会接受干预措施，使已知和未知的影响因素一致减少研究者和被研究者的主观干扰2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003方法•简单随机•分层随机•区组随机•系统随机抽样•多级随机抽样•半随机2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003分层随机选择影响治疗结果的因素作为分层变量分层不宜过多,一层组数为4，两层组数为16每组最好大于50例，精确性好避免调整基线2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003分层随机与分层分析分层随机分层分析发生时间设计阶段分析阶段目的保证基线一致分析影响因素2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003区组随机法对照组和治疗组比例相同时间影响因素少使用灵活-区组可大可小2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003随机的特点基线一致性,避免选择性偏倚等量原则2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003使用随机原则时应避免的几点半随机无隐匿（non-concealment）的方法，减少测量偏倚自我管理分配程序非正规的随机和无监督的分配方法2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003有关随机的错误概念把“随意”当作“随机”随机确保研究组的可比性基线之间的差异是随机失败的标志“随机”可以检验非随机分配的治疗研究是不可靠的2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003临床科研设计方案论证强度的影响因素随机化randomization对照control时向direction盲法blinding2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003对照比较组间的差异类型：-同期对照(concurrentcontrol)随机非随机-自身对照(selfcontrol)同期不同期2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003-历史对照(historicalcontrol)非随机，非同期偏倚多-配对对照（matching）2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003临床科研设计方案论证强度的影响因素随机化randomization对照control时向direction盲法blinding2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003研究时向前瞻性Prospectivestudy时点Point回顾性Retrospectivestudy研究时点2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003临床科研设计方案论证强度的影响因素随机化randomization对照control时向direction盲法blinding2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003盲法blinding•避免测量性偏倚（主观指标）•避免研究者和被研究者的影响•随机分配为盲法评定奠定基础2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate20032020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003随机临床试验研究（RandomizedClinicalTrial）开始随机分配研究人群试验对照疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在测量对比结果将来R研究指向2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003随机对照研究结果+-合计试验组aba+b对照组cdc+d合计a+cb+dN结果指向2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003随机对照研究要考虑的问题！！！研究人群的确定效能和有效性（efficacyandeffectiveness)终点指标的选择（end-points)观察期的确定（follow-up）治疗意向分析（intentiontotreatanalysis）而不是（explanatoryanalysis)医德问题2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate20032020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003研究人群GeneralpopulationExperimentalpopulation(10.7%)UnwillingEligibilitycriteriaStudypopulation(7.6%)UneligibleEnrollmentStudysample(3.1%)UnwillingRandomized(2%)Death,DroppedoutCompletedStudyAnnInternMed1993;119:36-412020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003符合标准（纳入、诊断标准）非典型病例有合并症等排除不愿意参加者潜在的志愿者偏倚？社会因素（特殊人群）排除不合作者重症？或其他原因RCT的研究人群是高度选择的人群2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003效能和有效性（efficacyandeffectiveness)效能（efficacy）在“理想”环境中的效果，本身的效能有效性（effectiveness)在“实际”环境中的效果，受到各种因素的影响，如：病人的依从性、经济、实用性、副作用等等。2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003终点指标的选择（end-points)客观指标、终点指标盲法判断观察期的确定（follow-up）随访时间要合适。既要避免浪费人力物力又要避免因观察时间过短的假阴性结果。2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003治疗意向分析（intentiontotreatanalysis）SampleSampleDropoutCrossoverDropoutAnalysisaccordingtotreatmentassignedpopulationpopulationDropoutCrossoverDropoutAnalysisaccordingtotreatmentreceived2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003医德问题2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003RCT的优缺点1.因果关系中最强的研究2.尽可能的限制混杂因素（知道和不知的因素）3.内部真实性好4.可以盲法5.统计效率高6.治疗性研究的标准设计方案•外部真实性差（纳入标准、排除标准，严格的计划）•花费高•费时•研究问题窄•医德•实施及管理困难•志愿者偏倚2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003交叉试验Crossoverstudies开始随机分配AB结果-结果+结果+结果-洗脱期R研究人群AB结果+结果-结果+结果-随机选择方案研究指向2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003配对卡方方案A有效无效合计有效aba+b方案B无效cdc+d合计a+cb+dN结果指向2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003CrossoverDesign优点样本量减少自我对照减少偏倚都治疗无医德问题可随机，可盲法缺点疾病过程有变化变量受限洗脱期时间确定困难(不能用于易治愈的疾病)2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003队列研究Cohortstudy开始测量分类研究人群危险因素+危险因素-疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在已有病无病测量对比结果将来2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003队列研究CohortStudy时向：-前瞻性Prospective-回顾性Retrospective-回顾-前瞻Longitudinal队列类型-固定的队列：确定队列后不再有新成员加入。如急性心肌梗塞的病人；爆炸后的生存者；HIV感染母亲生产的孩子-开放队列：允许队列中的个体进入或退出，动态人群2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003历史队列研究开始测量分类研究人群危险因素+危险因素-疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在已有病无病测量对比结果2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003CohortStudyDesignDirectionality199020002010ProspectiveRetrospectiveRetrospectiveCohortStudyProspectiveCohortStudyLongitudinal2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003DeathsLosstofollow-upFixedCohortTimeOpenCohortIn-MigrationsMigrationsOut-2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003RelativeRiskNoDiseaseDiseaseExposedUnexposedABCDA+CB+DA+BC+DNIncidenceexp=A/A+BIncidenceunexp=C/C+D2020/2/12clinicalstudydesignforpostgraduate2003COHORTSTUDYEXAMPLE口服避孕药与深静脉血栓(DVT)形成的关系.