特殊人群用药及肝肾疾病对临床用药的影响

上海交通大学附属第六人民医院主任药师陆瑶华2012.9.21特殊人群合理用药及肝肾疾病对临床用药的影响RationalUseofDrugforSpecialPopulationandEffectofLiverandKindeyDiseaseonDrugUse一、老年人合理用药RationalUseofDrug(RUD)forAgedPeople胃运动gastricmotility机能movement减退，胃酸gastricacid分泌secretion减少，偏碱性meta-basic药物解离dissociation降低而减少药物吸收；胃排空GastricEmptying时间延长；肠蠕动enterokinesia减弱，血流量减少。1.老年人PK特点-Absorption因此，药物在胃肠内滞留时间延长，对胃肠道刺激增加，服同样剂量的药物，老年人血药浓度比青年人低，而胃肠道反应增加。脂肪组织增加，使水溶性药物表观分布容积变小，血药浓度增加，而脂溶性药物liposolubility表观分布容积变大，再分布现象增多，半衰期延长；血浆蛋白含量也随年龄的增长而降低，使一些药物与血浆蛋白结合率也相应降低，血液中的游离型药物浓度明显增加，导致药物作用增强。1.老年人PK特点-Distribution老年人肝血流量减少；功能性肝细胞减少，肝脏的微粒体酶microsomeenzyme活性降低，使药物代谢作用随年龄增长而降低。肝脏的氧化作用oxidation、羟基化作用hydroxylation和乙酰化作用Acetylation也有所改变，应用经肝脏代谢的药物时应调整剂量。1.老年人PK特点-Metabolism老年人肝代谢慢，药物半衰期比青年人长。主要经肝脏代谢灭活inactivated的药物的剂量，应控制在青年人剂量的1/2-1/3，以免引起不良反应。1.老年人PK特点-Metabolism老年人肾单位nephron的数量减少，肾血流量降低，肾小球过滤glomerularfiltration下降，肾小管分泌tubularsecretion功能减退；影响药物排泄，使药物血药浓度增高或延缓药物机体的消除，使药物半衰期延长，从而老年人更易发生毒副作用。1.老年人PK特点-Excretion◈镇静催眠药物，分布容积增加，药效延长；◈镇痛药，吗啡类药动学变化大，易引起呼吸抑制；◈抗精神病药物和抗抑郁药物，吩噻嗪类，产生镇静及体位性低血压；单胺氧化酶抑制剂，产生体位性低血压。◈治疗阿尔茨海默氏病药物，胆碱酯酶抑制剂，引起恶心、呕吐、肝毒性；2.老年人常用药物的特点◈抗高血压药物：哌唑嗪、卡托普利等易致低血压、心功血不足、脑缺血性昏厥；β受体阻断剂，可诱发加重哮喘；◈强心苷：半衰期延长50%以上；◈抗心律失常药：丙吡胺可致心衰；◈抗微生物药物：半衰期延长，毒性增加；◈抗炎药物：阿司匹林可致消化道出血等。2.老年人常用药物的特点（1）选用尽可能少的药物若需联用药物，则不宜超过3-4种，否则极有可能导致不良反应的发生或加剧。1)给药方案应简单明了、易于执行3.老年人合理用药的基本原则3.老年人合理用药的基本原则（2）给予最低有效剂量以最低有效剂量开始治疗或者是由小剂量逐渐加大，以求找到最合适的剂量，一般采用成年人的1/2-1/3或3/4的剂量，最好是剂量个体化。1)给药方案应简单明了、易于执行（3）选择适宜的用药时间应尽量简化药疗方案，使老年患者易于领会与接受，最好是一日用药一次，不宜间隔用药和长期用药。1)给药方案应简单明了、易于执行（4）选择便于老年人服用的剂型有些老年人吞服片剂或胶囊有困难，尤其是剂量较大或药物种类较多时更难吞服。可能时选用颗粒剂，口服更好。（5）选择简便、有效的给药途径口服是一种简便上、最安全的给药方法，应尽量采用。急性疾患可选择注射、舌下含服、雾化吸入等途径给药。1)给药方案应简单明了、易于执行（1）抗菌药物老年人一般具有体内水份少，肾功能差等生理特点，给予与正常成年人相同的剂量时易导致高血药浓度与毒性反应，此时应适当调整给药剂量，尤其是使用对肾或中枢神经有毒性的抗生素时更应注意。2)熟悉药物特性，注意药物个体间差异（2）肾上腺皮质激素类药物老年人常有关节痛，往往需服用肾上腺皮质激素类药物，此类药物最常见的不良反应是促进蛋白质分解，形成负氮平衡，出现肌肉萎缩；骨质形成障碍，骨质脱钙等可致骨质疏松、严重者可发生骨缺血坏死或病理性骨折。使用激素时，不可长期使用，如必须用、需补充钙剂及维生素D。2)熟悉药物特性，注意药物个体间差异（3）解热镇痛药：解热镇痛类药物如吲哚美辛、保泰松、安乃近等，容易损害肾脏，而出汗过多又易造成老年人虚脱。（4）利尿降压药：利尿剂降压效果肯定，但若过度用药，则容易引起有效循环血量不足和电解质紊乱，噻嗪类利尿剂不宜用于糖尿病和痛风的病人，利血平则有加重老年人的抑郁症副作用。2)熟悉药物特性，注意药物个体间差异①有些药物毒性较大，稍有蓄积就会产生严重后果。如依米丁长期应用可使心肌变性，引起心衰、心率紊乱、甚至死亡；②半衰期较长的药物不可久用，如溴化物的半衰期长达12天，一般连续用药不能超过7天，否则会蓄积中毒；③有些药物如维生素，虽然毒性很小，但是如果长期应用则可导致体内维生素不平衡，影响机体的正常功能，甚至中毒。3)合理停药，防止蓄积中毒①药物依赖性精神药物、抗焦虑药物（安定、利眠宁）久用可引起依赖性，一般用药不超过3个月，如必须应用，应更换药品②成瘾性吗啡、杜冷丁等不能超过5天，因一般用药一周就产生耐药，1-2周就可引起成瘾。如必须再用时应间隔10天4)及时停药，防止药物的依赖性和成瘾性①长期应用氯丙嗪可引起药源性精神病，也可引起再生障碍性贫血。②长期应用广谱抗生素可引起二重感染，因此一般用药不超过2周。除败血症、心内膜炎、脑膜炎之外，一般急性感染可在退热后2-4天停药，磺胺局部用药一般不超过5天。5)防止药源性疾病合理延长给药时间可以巩固疗效，防止疾病复发：抗结核治疗，一般病情稳定后继续服药一年左右；抗精神病药物治疗，一般维持用药1-2年左右；抗癫痫药物治疗，小剂量维持用药可长达3-4年。6)合理延长给药时间3.老年人合理用药的基本原则一般原则用药方案简明(concise)小剂量应用择时用药控制疗程(courseoftreatment)及时停药控制嗜好与注意饮食(appetite,diet)提高用药依从性(compliance)3.老年人合理用药的基本原则选药原则（4R）需有明确的用药指证（rightpatient）避免不适用于老年人的药物（rightdrug）选择合适的药物剂型（rightdose）慎用补药tonicityremedies或抗衰老antidotal的药物（rightdrug）老年人个体化用药的“3S”原则简化原则（Simple）：即老年人用药应少而精，尽量减少用药种类，合用药物最好不超过5种，可适当使用长效制剂，以减少用药次数，也可选择具有两种疗效的药物，如β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂可治疗高血压和心绞痛。支持和关爱原则（Support）：即对主要疾病积极治疗，针对次要疾病，通过精神、饮食或运动疗法等促进患者自身调节功能。同时鼓励亲友关心老年人精神状态，这些均能极大程度提高老年人疾病治疗的综合疗效。随访原则（Survey）：随访原则即坚持定期复查，观察疗效和不良反应，及时调整用药方案，这是真正做到个体化用药的最后保证。患者，男，70岁，诊断为原发性高血压病合并肺部感染，既往肾功能较差，BUN7.14~10.71mmol/L，青霉素加庆大霉素肌注。2天后，肾功能衰竭，BUN升至28.56~35.70mmol/L，5天后尿闭，7天后死亡，尸检发现多灶性肾近曲小管坏死。案例分析（1）分析：本例为急性药物中毒性肾功能衰竭，在肾功能差的老年患者应用有肾毒性的氨基糖苷类抗生素庆大霉素，加速了肾功能衰竭。老年人用药应遵循用药简单和个体化原则，选择药物时既要考虑疾病状态，又要考虑到既往疾病及各器官的功能情况，同时应避免应用有肝、肾毒性的药物。案例分析（2）患者，女性，78岁，因冠心病急性发作于2010年3月入院。同时伴有高血脂、高血压、2型糖尿病、骨质疏松和失眠。入院后行冠脉造影支架术。经会诊，心脏内科、内分泌科、神经内科和骨科医生针对各自科室疾病开具了相应的药物进行治疗，共计15种。2日后，肝功检查显示，血清转氨酶比入院时正常值升高10倍，同时空腹血糖不但未控制，反而升至9.0mmol/L。对患者用药综合分析发现是药物不良反应所致，使用药物中7种药物均有升高肝酶水平的副作用，导致药物肝毒性叠加，同时他汀类药物影响代谢和内分泌系统，使血糖升高。在药物数量减至必须使用的4种之后，患者病情得到控制。老年人用药的干预研究国外经验在美国的一所老年病病房，Owens在一项临床研究中，把436例病人分为两组，一为实验组，一为对照组。在实验组当中，有药剂师审查病人病历，并与医生一起巡房。结果在实验组中，平均每个病人应用的药物的种类由5.9种减至5.3种，而“不恰当处方”（作者将其定义为：采用不必要的药物；采用重复的药物；采用互相影响的药物；采用有禁忌的药物；不正确的剂量、用药次数及时间；采用会引致医源性疾病的药物）率由37.0%减至20.0%。在美国的另一所老年病科门诊的临床研究中，Hanlon把208例病人分为实验组和对照组，在实验组当中，由药剂师在门诊部与病人分析每种药物的用途，再与医生商议处方，结果“不恰当处方”的情况由24.0%减至6.0%。如何干预？摒弃传统的药物治疗效果的疗效指标,树立“以人为本”的全新观念,关心和重视老年保健工作。开展老年药学,认真研究老年人用药和用药剂量问题,保证老年人安全合理用药。加强医护人员、药剂师及病人的沟通，在老年病科内，进行定期的监察及检讨。加强医护人员对“不恰当处方”的警觉性，向病人及其家属传授药物应用的常识。加强药师和医生的沟通，制订处方指引，鼓励医生按照指引处方开药。开展药师下临床工作，发现不恰当处方，马上提醒医生，并提供其他适当的选择。甚至可以运用电脑化标签系统检查处方，发现两种互相产生不良反应或有禁忌的药物，就显示警告讯号。二、妊娠期、哺乳期合理用药RUDforPregnancyandLactation妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道gastrointestinaltract平滑肌张力减退muscularhypotonus，肠蠕动enterocinesia减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推pusher、降低。导致：弱酸类药物如水杨酸钠吸收减少；弱碱类药物如镇痛、安眠类药物的吸收增多。妊娠晚期，由于肺潮气量和肺泡交换量的增加，吸气量增加，使吸入性药物吸收增加。早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。1.妊娠期PK特点-Absorption分布容积：血容量约增加35％-50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释dilution，心排出量cardiacoutput增加，体液总量totalbodywater平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。1.妊娠期PK特点-Distribution药物与蛋白结合：妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大；游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。试管试验证实妊娠期药物非结合部分增加的常用药有：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑。1.妊娠期PK特点-Distribution妊娠期肝微粒体酶活性增加，代谢增强。1.妊娠期PK特点-Metabolism妊娠期母体肾血流量增加，通过肾排泄药物加快；后期和妊高症hypertensionduringpregnancy患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。1.妊娠期PK特点-Excretion药物对胎儿危害的分类标准：美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经