理想抗高血压药物的治疗特性

书书书理想抗高血压药物的治疗特性刘耀文（军事医学科学院毒物药物研究所，北京　１００８５０）摘要：高血压病是危害人类健康的主要疾病，但仅有不到１／３的高血压病患者血压得以良好控制。美国高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会指南第７版（ＪＮＣ７）指出，最佳的血压控制值为＜１４０／９０ｍｍＨｇ（多数患者）和＜１３０／８０ｍｍＨｇ（对于糖尿病和慢性肾功能不全患者）。理想的抗高血压药物需具备多种特征。尽管目前最佳药物尚不确定，且随患者的差异会有所不同，药物的开发和新剂型的出现仍为临床医师和患者提供了更多的选择。医师和其他临床工作者应在高血压病治疗上发挥重要作用。关键词：高血压病；治疗药物中图分类号：Ｒ９７２＋４　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１０９７１（２００７）０１００６２０４　收稿日期：２００６１１１５　作者简介：刘耀文，女，硕士，助理研究员，研究方向：药学，Ｔｅｌ：０１０６６９３１６１８　　目前，社会人口老龄化问题日益突出。２００５年，美国＞６５岁人口约３７００万，到２０５０年，这个数字可接近８４００万，心血管疾病的压力也将随之增加，预计因心血管疾病而死亡的比例可达３３％。研究表明，中老年人血压值与心血管疾病的死亡率关系密切。心血管死亡的一个最重要的危险因素是未控制高血压。２０００年美国健康与营养状况调查显示，大约有６５００万美国人患高血压病。据美国心脏协会统计，每年有超过２５万患者因高血压病而死亡。由于心血管疾病和高血压病患者人数的明显增加，需要采取新的临床治疗措施以阻止心血管疾病的发展。血压难以控制的原因是多方面的，包括：未经专业医师的正规治疗，控制的血压水平超过了目标值，患者缺乏对高血压病的认识等，此外，不能坚持服药及生活习惯的改变也可能对血压控制产生影响。抗高血压治疗的主要目的是降低心血管病的发病率和死亡率。由于高血压病常常无症状，而治疗可能会引起不适的副作用，因此，患者能否坚持治疗成为降低总的心血管疾病发生危险的重要影响因素。美国高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会指南第７版（ＪＮＣ７）推荐的目标血压值为：一般患者＜１４０／９０ｍｍＨｇ，糖尿病或慢性肾脏疾病患者＜１３０／８０ｍｍＨｇ。ＪＮＣ７指南有助于临床医师确定最佳的抗高血压药物治疗方案，最大限度地将患者血压控制在理想范围，从而降低心血管疾病的发生危险。１　ＪＮＣ７指南ＪＮＣ７指南制定于２００３年，提出了依据症状而采取的高血压病治疗措施。指南中特别强调培养有利健康的生活习惯等基础疗法。其中包括：保持健康的体重，食用富含水果和蔬菜、低糖、低脂的食物，限制每日钠的摄入（＜１００ｍｍｏｌ·ｄ－１），进行规律性锻炼，停止吸烟，限制酒精的摄入等，这些生活习惯的改变可有效降低血压和心血管疾病的发生危险，增强药物的治疗效果。正常血压值为收缩压（ＳＢＰ）＜１２０ｍｍＨｇ和舒张压（ＤＢＰ）＜８０ｍｍＨｇ，在ＪＮＣ７指南中，定义了“临界高血压”为ＳＢＰ１２０～１３９ｍｍＨｇ或ＤＢＰ８０～９０ｍｍＨｇ，位于临界高血压的患者，不需药物治疗，但应采取改变生活习惯等方式降低血压和心血管疾病的发生。１期高血压病患者（ＳＢＰ１４０～１５９ｍｍＨｇ或ＤＢＰ９０～９９ｍｍＨｇ）需用药物治疗。ＪＮＣ７指南主张对大多数病人先给予噻嗪类利尿剂治疗，针对不同病情可单独使用，也可与其他抗高血压药物联用。当患者有合并症时，需根据病情采用个体化治疗（表１）。对于２期高血压病患者（ＳＢＰ≥１６０ｍｍＨｇ或ＤＢＰ≥１００ｍｍＨｇ），往往需要１种以上不同类型的药物相互补充来达到降压效果，临床医师可选择多种药物低剂量服用，而不宜选择１种高剂量药物治疗。·２６·ＦｏｒｅｉｇｎＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＳｅｃｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｙ　２００７Ｆｅｂ；３４（１）许多情况下，具有并发症的患者对一些特定的药物反应较好。如糖尿病患者可给予血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）抑制剂或血管紧张素受体抑制剂（ＡＲＢ），由于其具有肾脏保护效应，易达到降低并维持血压的目的。非洲裔美国患者可能对利尿剂或钙通道阻滞剂（ＣＣＢ）更敏感。临床医师在开处方前，应分析所有药物副作用，并密切监测用药患者群。例如，老年患者用药后易发生电解质紊乱和直立性低血压，尽管药物有理想的降压效果，但在老年患者服用时必须密切监测。表１　ＪＮＣ７指南对于并发症患者的治疗选择高危并发症推荐药物利尿剂β阻滞剂ＡＣＥ抑制剂ＡＲＢＣＣＢ醛固醇拮抗剂心力衰竭√√√√√心肌梗死后期√√√高危的冠状动脉疾病√√√√糖尿病√√√√慢性肾脏疾病√√复发性卒中√√２　降低血压至目标值血压与心血管疾病的危险密切相关。对于４０～７０岁最初血压为１１５／７５ｍｍＨｇ的个体，若每年血压升高２０／１０ｍｍＨｇ，则其心血管疾病发生的危险加倍；对于糖尿病或慢性肾脏疾病的患者，将血压降至理想水平（＜１４０／９０ｍｍＨｇ或１３０／８０ｍｍＨｇ），则心血管并发症也随之减少。多年来，临床医师认为降低ＤＢＰ比降低ＳＢＰ对病人有益。然而，降低ＳＢＰ常常更为困难，对于年龄＞５０岁的患者，降低ＳＢＰ较ＤＢＰ更能使心血管危险的发生率降低。许多临床医师允许患者血压保持在接近理想的水平，而证据表明，当血压控制到理想水平时心血管危险才能下降。因此，只有不到３０％的无糖尿病和１１％的糖尿病患者血压控制至目标值。患者的最初接诊者只有通过建立血压监测系统，督促患者定期复诊，追踪血压变化情况，制定合理的治疗方案，鼓励患者坚持用药，才能使心血管危险的发生率下降。３　确定高效的单药治疗方案临床证据显示，多数患者需要１种以上药物才能达到降压目的，但单药治疗在某些病人仍可能成功，特别是ＪＮＣ７指南中的１期高血压患者。多数无并发症的１期高血压患者初次治疗可选用噻嗪类利尿剂；如存在并发症，则可应用ＡＣＥ抑制剂、ＡＲＢ、β阻滞剂或ＣＣＢ；如果单用１种药物不能控制血压，应及早根据治疗情况增加第２种药物。２期高血压的治疗应首选联合用药方案以利于血压的控制。目前治疗高血压常用的首选药物为肾素血管紧张素系统抑制剂，关于ＡＲＢ疗效的报道显示，其既可降低ＳＢＰ，又可降低ＤＢＰ。单用ＡＲＢ能使１５％～３２％的高血压患者ＳＢＰ和ＤＢＰ都达目标值（＜１４０／９０ｍｍＨｇ）。最近，１项开放试验以ＡＲＢ为基础分别治疗７９名１期高血压和１００名２期高血压患者，结果表明，单用该药分别使８０％和４２％的患者达到目标血压值，其余１期高血压患者联用ＡＲＢ和噻嗪类利尿剂使９４％血压降至目标；对于２期高血压患者，２药联用治疗成功率达７５％；增加钙通道拮抗剂后，３种药物联用成功率达到９０％。应用１种药物达到降压目标有多种优点。首先，可减少治疗费用；其次，患者对治疗的依从性良好，易坚持服药；而且，避免因服用多种降压药可能导致的副作用增加。不同类型的抗高血压药有不同的副作用（表２），多种药物联用可潜在增加副作用和药物间的相互作用。一些研究表明，应用多种药物使２期高血压患者血压降至目标值而不增加副作用发生风险是可能的。除非有多种药物的混合制剂，否则患者必须记住吃额外的药物。混合制剂可简化服药方案，改善患者的依从性。但是，如果患者最初治疗药为混合制剂，并且出现药物相关的副作用，临床医师必须尽快区分是何种药物所致，改进剂型；如果副作用严重，则需更换药物。·３６·国外医学药学分册　２００７年２月　第３４卷第１期表２　常用抗高血压药物的典型副作用药　物副作用利尿剂（如氯噻酮）　低钾血症、低镁血症、高钙血症、血清胆固醇水平增高（长期大剂量应用）、高血糖、高尿酸血症或痛风β阻滞剂（如阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔，奈必洛尔）心动过缓、失眠、抑郁、多梦、血清甘油三酯增高（β１选择性药物较少）、影响血糖控制和对低血糖的判断（β１选择性药物较少）、疲劳或无力、活动减少α阻滞剂（如多沙唑嗪，哌唑嗪）头痛、体位性低血压、头昏、嗜睡、疲乏、尿失禁、心动过速α和β阻滞剂联用（如拉贝洛尔，卡维地洛）单用时副作用、直立性低血压、造血系统毒性中枢性交感神经阻滞剂（如可乐定，甲基多巴，莫索尼定，利美尼定）镇静、口干、性功能障碍　ＣＣＢ（如氨氯地平，非洛地平，硝苯地平）头痛、潮红、心动过速、周围性水肿、牙龈增生、便秘、房室阻滞ＡＣＥ抑制剂（如卡托普利、依那普利，赖诺普利，吲哚普利，雷米普利）咳嗽、血管神经性水肿、肾功能损害（对于有肾脏疾病的患者）、皮肤反应、味觉损害、低钾血症、低血压ＡＲＢ（如坎地沙坦，氯沙坦，替米沙坦，缬沙坦）低钾血症、肾功能损害、低血压、水肿４　迅速的降压效果欧美国家提倡及早进行抗高血压治疗以阻止心血管疾病的发生和死亡。研究表明，无论采用何种药物，能否迅速降低血压是心血管疾病的主要预测因素。如果血压迅速降低组患者在最初治疗后１个月不再增高或初次ＳＢＰ降低≥１０ｍｍＨｇ，则这些患者心血管疾病、卒中和死亡危险显著降低。为评估对单纯收缩期高血压老年患者的疗效，进行了随机、双盲试验，并对大约４７００名患者进行了４年标签开放的随访。结果表明，抗高血压治疗早期显效的患者发生卒中和心血管疾病的危险减少２８％，这一效应在伴发糖尿病时更加明显，使卒中、心血管疾病和死亡的危险分别下降６０％，５１％和３８％。研究者预测，迅速的抗高血压治疗可分别阻止１７％和２５％的患者在６年间发生卒中和心血管疾病。比较不同药物的早期降压效果发现，与缬沙坦相比，氨氯地平有较迅速的降压作用。氨氯地平在治疗的头１个月使平均血压和心肌梗死发生率明显降低。临床缬沙坦治疗剂量为８０～１６０ｍｇ·ｄ－１，血管紧张素Ⅱ抑制剂的所需剂量较高，目前推荐剂量为１６０～３２０ｍｇ·ｄ－１。临床医师在确定治疗方案时，需综合考虑各种药物的药理作用，特别是对于有高危心脑血管并发症的患者。５　每日１次用药的便利性患者需要长期、每日服药是高血压治疗的困难之一。为增强患者接受治疗的持久性，每日１次用药是最好的选择。研究显示，简化服药方案可改善高血压患者接受治疗的持久性。服用每日１次抗高血压药的患者依从性为９４％，而每日２次者为８８２％，除改善依从性之外，将每日２次简化为每日１次可使患者ＳＢＰ降低约６ｍｍＨｇ。有证据表明，患者对于ＡＲＢ的依从性最好，其次为ＡＣＥ抑制剂、ＣＣＢ、β阻滞剂和利尿剂。不同药物每日１次服用时，对血压控制的效果也有差别。当设计高血压病治疗方案时，需对这些因素进行综合评估。６　２４ｈ治疗期间药效的维持心血管疾病的发生往往与生活节律有关，多数患者在早晨睡醒和起床之后发病，其原因部分可以用血压的规律性改变来解释。血压在入睡后下降，睡醒和起床后急剧升高。这一血压的晨起高峰可能导致多种心血管疾病的发生，包括心肌梗死和卒中。因此，在服药过程中持续控制血压尤为重要。许多抗高血压药是早晨服用，血压的峰值出现时血药浓度正处于低谷。因此，应用长效抗高血压药每日１次可使２４ｈ血压值维持在较低水平，减少了晨起的血压波动，是最理想的治疗选择。７　良好的量效关系理想的药物剂量即指达到最佳疗效的最小剂量，可使患者获得最好的降压效果而避免不必要的副作用。为了获得理想的疗效，常常需要增加药物剂量，当调整至较高剂量时，评估高剂量下的降压效·４６·ＦｏｒｅｉｇｎＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＳｅｃｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｙ　２００７Ｆｅｂ；３４（１）果非常重要。如果增加剂量即可产生理想的降压效果，则可帮助患者确定单一药物的治疗策略。８　患者对药物的耐受性抗高血压药应具有良好的耐受性，以确保患者能坚持服用。欧洲一项对高血压患者的随机调查显示，２０％的患者应用降压药后发生副作用，其中一些如：失眠、性功能障碍、疲乏、抑郁等可明显影响患者的生活质量。研究表明，药物副作用是导致患者改变治疗方法的关键因素之一。多数抗高血压药耐受性良好，与老药相比，新药的耐受性更有所改善。ＡＲＢ在临床试验中显示与安慰剂耐受性相似，ＡＣＥ抑制剂也有较好的耐受性，尽管可能出现咳嗽和血管神经性水肿。临床试验中，因副作用而较容易中断治疗的是钙通道拮抗剂和α阻滞剂，不易中断者为ＡＲＢ和利尿剂。９　降低心血管疾病发生的能力抗高血压治疗最主要的目的之一是降低心血管疾病的发生率。迄今为止令人鼓舞