生命早期使用抗菌药物的长期影响及其可能的对策

生命早期使用抗菌药物的长期影响及其可能的对策苏州大学附属儿童医院武庆斌内容抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险对抗抗菌药物长远影响的干预对策抗菌药物是一把双刃剑针对细菌杀菌,抑菌清除病菌针对宿主治疗效果耐药性细菌产生菌群紊乱二重感染毒副作用长远影响抗菌药物抗菌药物对机体的不利作用短期影响--抗生素相关性腹泻（AAD）--耐药菌株筛选及传播--毒副作用长期影响--破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式--潜在增加一些疾病的风险抗生素破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式抗生素引起肠道菌群结构紊乱导致肠道内稳态破坏：黏液减少导致肠上皮细胞(IEC)接受微生物相关分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC与共生菌的相互作用改变引起紧密联接蛋白降低，肠壁通透性增加。MucosalImmunology2010;3(2):100-103抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式抗生素常用于治疗细菌性感染，但抗生素对肠道菌群结构以及对肠道免疫应答的潜在影响，还了解的不多应用抗生素能够通过改变黏液分泌、细胞因子和抗微生物肽的产生，显著地削弱IEC的屏障功能以上肠道固有免疫的紊乱可以引起Th17/Treg平衡的改变抗生素应用引起的肠道菌群结构变化和肠道内稳态不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎症性肠病的风险MucosalImmunology，2010;3(2):100-103各种抗生素通过改变肠道菌群结构降低宿主免疫功能UbedaC,PamerEG.TrendsinImmunology.2012;33(9):459-466抗生素对肠道菌群的影响对宿主免疫的作用消灭小肠部位的乳酸杆菌属↓小肠和结肠粘膜的MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ表达↓小肠粘膜AMPs表达↑小肠部位肥大细胞表达蛋白酶↓小肠和结肠处细菌总量显著改善肠道菌群结构，包括：↓拟杆菌属；↑肠杆菌属消灭了拟杆菌属和球形梭菌属↑结肠部位Reg3γ和IL-25表达↑乳酸杆菌属↑结肠部位单核巨噬细胞和NK细胞数量↓粘液分泌粘菌素ND（杀灭G(-)细菌）↓ILFs数量肠道菌群被消灭↓致病菌的中性粒细胞介导的杀灭作用↓血清肽多糖水平↓γδT淋巴细胞分泌Reg3γ↓IL-1β前体，IL-18前体，NLRP3阿莫西林/克拉维酸未知↓血清IgG水平↓结肠处细菌总量↓小肠处IFN-γ和IL-17水平(CD4+T细胞分泌)显著改变肠道菌群结果，包括：↑血清IgE水平↓结肠处厚壁菌门总量↓结肠处粘液相关乳酸杆菌数量↓结肠处G(+)数量↓结肠处Treg细胞数量↑结肠处肠杆菌数量↓小肠处Th17细胞数量↓小肠粘膜表达Reg3γ↓结肠厌氧菌和兼性厌氧菌总量↑血清嗜碱性粒细胞水平氨苄西林，庆大霉素，甲硝唑，新霉素，万古霉素万古霉素阿莫西林甲硝唑，新霉素和万古霉素甲硝唑阿莫西林，新霉素，甲硝唑，万古霉素ILFs-孤立淋巴滤泡(NLRP3-炎性小体)抗菌药物对正常菌群与宿主共生的影响Shiftingthebalance:antibioticeffectsonhost–microbiotamutualism.NatureReviewsMicrobiology9,233-243生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出生命早期（出生至生后1-2岁）是肠道菌群建立和形成的关键时期（时间窗）婴儿菌群脆弱，受影响因素多，特别是抗菌药物拟杆菌、优杆菌、消化球菌双歧杆菌大肠杆菌、链球菌乳酸杆菌产气夹膜芽孢杆菌出生日离乳期成年期老年期ReinhardtC,etal.JPGN2009;48:249-256光岗知足，1980肠道菌群的建立与出生后免疫系统的发育成熟同步HornefM.,etal.NatureReviewsImmunology，2012;12:9-23肠道菌群的建立与出生后免疫系统的发育成熟同步HornefM.,etal.NatureReviewsImmunology，2012;12:9-23外阴阴道炎沙门氏菌诱导结肠炎VRE肠炎难辨梭菌性肠炎(CDAD)Ⅰ型/Ⅱ型糖尿病孤独症哮喘湿疹自身免疫性脑炎口服抗生素上述疾病经过动物模型研究验证与口服抗生素有关-Nature，2011;9:233-243自然杂志(IF=36.10,2010)生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险连续7天克林霉素对健康受试者肠道菌群的长期影响13JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66国际微生态学会杂志(IF=6.153,2010)Nature集团旗下试验设计：前瞻性随机对照试验受试对象：8位健康受试者试验方案：随机分2组1-4例：连续7天口服克林霉素(150mg/日)5-8例：正常饮食观察指标拟杆菌属丰度恢复情况拟杆菌属种株的结构变化连续7天克林霉素显著降低健康受试者肠道拟杆菌属丰度，产生的克林霉素耐药菌株长达2年不消退14JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66克隆总数耐药性克隆占比(%)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月克隆总数耐药性克隆占比(%)克林霉素组(n=4)对照组(n=4)8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林霉素耐药克隆数64mg/L连续7天克林霉素的选择性压力导致肠道耐药菌株大量产生，长达2年无法消褪15JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66克林霉素组(n=4)对照组(n=4)8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林霉素耐药克隆数0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月拟杆菌属下菌株数拟杆菌属下菌株数克林霉素耐药株(MIC8mg/L)研究证实各种抗生素对产生耐药菌株的选择性压力JernbergC,etal.Mirobiology.2010;156:3216-3223SullivanA,etal.LancetInfectDis2001;1:101-114不同抗生素对结肠肠道菌群结构和耐药菌株的影响(按培养和MIC值)↓↓：显著抑制；↓：中度抑制；↑：数量增加；↑↓：不同试验结果不一致；NC：未检出变化；+：检出耐药菌株厌氧菌G+需氧球菌肠杆菌肠球菌肠杆菌阿莫西林/克拉维酸NC↑↑NC+环丙沙星(粪便中高浓度)NCNC↓↓NC+克拉霉素/甲硝唑↓↑↓++头孢菌素类(粪便中高浓度)NC↑↓↓NC+克林霉素↓↓↑↑++万古霉素↓↑↓NC++耐药菌株产生影响程度国际多中心回顾性研究（ISAAC：国际儿童哮喘和过敏症研究协作组）Wellington,etal.JAllergyClinImmunol，2009;124:982-989研究目的：6-7岁儿童过敏症患病率与出生早期抗生素应用的关联性研究方法：国际多中心横切面问卷调研；29国家的71研究中心，N=193,412研究结果：0-1岁应用抗生素与儿童期各种过敏症发生率的增加高度相关1、哮喘：OR=1.70,95%CI1.60~1.802、过敏性鼻炎结膜炎：OR=1.56,95%CI1.46~1.663、湿疹：OR=1.58，95%CI1.33~1.510-1岁抗生素与儿童各种过敏症发生率高度相关Wellington,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:982-989ISAAC完成的全球29个国家的77个研究中心对6-7岁儿童进行横切面问卷式流行病学调研，N=193,4120-1岁抗生素应用与6-7岁儿童哮喘、过敏鼻炎、湿疹患病率相关性(全变量多因素回归分析)95%CI1.60~1.8095%CI1.67~1.9895%CI1.83~2.0695%CI1.46~1.6695%CI1.33~1.51前瞻性队列研究：早期抗生素提高儿童哮喘风险FawziahMarra.,etal.Pediatrics，2009;123:1003-1010研究目的：0-1岁抗生素应用对儿童哮喘发生的作用研究方法：前瞻性队列研究；1997-2003年出生儿童，记录出生后12个月内抗生素；N=251,817研究结果：1、婴儿期抗生素提高儿童哮喘风险(调整后HR=1.12,95%CI1.08~1.16，P0.0001)2、哮喘风险与抗生素次数高度相关(调整后4次HR=1.30,95%CI1.20~1.41，P0.0001)3、大环内酯类抗生素风险最高(调整后HR=1.11,95%CI1.06~1.17，P0.0001)婴儿期抗生素显著提高儿童哮喘风险，呈剂量依赖性FawziahMarra.,etal.Pediatrics，2009;123:1003-1010新生儿在0-12月内抗生素暴露情况0-1岁抗生素治疗次数与儿童哮喘相关性校正后危险系数(HR)95%CI1.07-1.15P0.000195%CI1.09-1.22P0.000195%CI1.20-1.41P0.000195%CI1.08-1.16P0.0001(n=142,859)(n=83,541)(n=18,495)(n=7,016)(N=251,817)前瞻性队列研究：6月内抗生素暴露与6岁哮喘和过敏症的相关性研究研究目的：0-6月抗生素应用与6岁后哮喘过敏症的相关性试验方案：多中心前瞻性队列研究(耶鲁大学)英国56所私人妇产科，15所公立医院，N=1,4011997-2000年哮喘病史孕妇出生新生儿观察指标：6岁后哮喘过敏症发生率与抗生素相关性结果：1、婴儿期抗生素提高儿童哮喘风险(OR=1.76,95%CI1.01~3.09)2、婴儿期抗生素提高过敏症的风险(OR=1.59,95%CI1.10~2.28）结论：哮喘家族史婴儿出生早期暴露抗生素显著增加6月后哮喘和过敏症的风险RisnesKR.,etal.AmericanJournalofEpidemiology，2011；173(3):310-8婴儿抗菌药物使用引起哮喘？ASystematicReviewandMeta-analysisChest.2006;129(3):610-8.Prenatalorearly-lifeexposuretoantibioticsandriskofchildhoodasthma:asystematicreviewMurkW.,etal.Pediatrics，2011;127:1125-1138抗生素提高风险抗生素降低风险4次vs0次1~2次vs0次3~4次vs0次权重值调整前OR调整后OR森林图OR值及95%CIX2异质性I2异质性前瞻性队列研究：抗生素应用与儿童IBDHviidA.,etal.Gut；2011;60:49-54研究目的：儿童IBD与早期抗生素应用的关联性研究方法：前瞻性队列研究；调查丹麦全国1995-2003年出生儿童，随访至2005年，IBD患儿诊断117例(50例CD和67例UC)，分析抗生素对IBD发生的贡献；N=577,627(3,173,117人年)研究结果：抗生素显著提高儿童罹患IBD风险1、相对风险比(RR)=1.84,95%CI1.08~3.152、每次抗生素可使IBD风险增加12%3、抗生素对CD的归因贡献率为55%(95%CI24%~68%)4、3个月内抗生素对CD的归因贡献率为22%(95%CI13%~45%)抗生素应用次数与儿童IBD发生风险每次归因贡献相对风险比(RR)95%CI0.92-2.9395%CI1.03-4.1895%CI1.27-5.9795%CI1.34-6.4095%CI1.04-1.2195%CI1.06-1.3295%CI2.14-24.9995%CI1.18-7.3195%CI1