药物流行病学药物不良反应研究

药物流行病学pharmacoepidemiolgy药物不良反应AdverseDrugReaction（ADR）药物不良反应的定义广义的定义：因用药引起的任何不良情况。其中包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的各种不良后果。WHO定义：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常只能感剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的无关的反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。卫生部药品不良反应监察中心定义：在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。（此定义排除了有意或意外的、过量用药或用药不当所致的不良反应，以消除报告人的疑虑，增强他们的协作精神，便于报告制度的建立和工作的开展。）有关的术语及定义严重不良反应：指有严重危险、禁忌症、副作用或需预防的任何反应。主要是包括任何致死性的或危及生命的、致残的、导致或延长住院期的、致畸、致癌或过量的反应。不良事件或不良体验：使用某种药物期间出现的任何不利的临床事件（包括偶发事件），但该事件未必与药物有因果联系。可疑不良反应：怀疑由药物引起的与防治目的无关的任何有害反应，通常在未坑顶因果关系之前，药物不良反应均可视为可疑不良反应。非预期不良反应：性质和严重程度与文献标志或上市批文不一致，或者根据药物特性预料不到的不良反应。不良临床事件：指对病人和医生来说发生于临床的任何不良情况。严重事件：指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相联系的事件。严重不良体验：提示药物的明显危险性、禁忌症、不良反应或需加注意的任何体验。非预期的不良体验：在性质、严重性或频率等方面均未被指明的任何不良体验。世界各个国家在引用药物不良反应监测有关术语定义方面不尽相同，我们可以通过种种对ADR的解释加深对药物不良反应的认识和理解。药物不良反应的临床表现、特点与分类过度作用：使用推荐剂量时出现的过强的药理作用。是由于机体对药物的敏感性而引起的（如降压药引起血压过低）。首剂效应：反应较强烈类似过度反映，多为一过性。药品不良反应基本概念副作用（Sideeffect）是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不适反应。毒性作用（Toxiceffect）由于病人的个体差异，病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时出现的毒性反应。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物的不良反应后遗反应（Aftereffect）指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但生物效应仍存在。变态反应（Allergiceffect）药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）和迟发型（Ⅳ型）两类。继发反应（Secondaryeffect）由于药物的治疗作用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失调。特异性遗传素质反应（Idionsyncraticreaction）指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。三致作用（致癌、致畸和致突变）药物相互作用导致的不良反应是药物不良反应的主要部分，由于合并用药引起的不良反应（同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上药物）机理复杂，药理作用不能用单个药物的作用来解释，而是药物与药物、药物与机体共同作用的结果虽然药商在药物说明书中会标出药物配伍禁忌，但由于药物种类繁多，在临床试验中无法全部进行试验，因此在实际应用中将会出现各种各样的预想不到的不良反应，所以应该加强上市后的监察。不良反应的分类A型不良反应由药物的药理作用增强所致，与剂量有关。特点：可以预测、发生率高、死亡率低。过度作用、首剂效应、副作用、毒性反应、撤药反应、继发反应、后遗小影、依赖性均属于A型不良反应。A型不良反应（量变型异常）的发病机理：药物的吸收：如脂溶性药口服后在小肠吸收多，非脂溶性药吸收的不完全。药物的分布：血流丰富的部位药物的分布和消除较快。药物与血浆蛋白结合：药与血浆蛋白的结合减少时，血中游离药浓度高、药效增加。药物与组织结合：药物与组织结合是引起A型ADR的原因之一。肾脏排泄：肾功差者，主要经肾排泄的药物易产生ADR。药物的生物转化：由于遗传基因、个体差异而使药物在肝内氧化、还原或水解受阻而发生ADR。a.药代动力学方面的原因B型不良反应与正常药理作用完全无关的异常反应，特点：难于预测，用常规毒理学筛选难于发现，发生率低，死亡率高。特应性反应、变态反应、致癌、只致畸属于此型不良反应。B型不良反应（质变型异常）的发病机理a.药物因素——药物有效成分的分解产物、杂质等b.病人因素——特异性遗传因素B型ADR使一种与正常药理作用安全无关的异常反应，一般很难预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但死亡率高。大多数药物过敏反应，包括Ⅰ型（过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或坏死反应）、Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。C型不良反应这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长，没有明确的时间关系，由于药物作用使人体免疫能力和综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加,或者药物引起癌症，畸胎，染色体畸变等。C型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在深入探讨中。三类药品不良反应的区别项目A型B型C型剂量有关无关正常潜伏期短不定长重现性能能不能遗传性无关显著可能体质无关有关可能有关家族性无关显著可能有关种族（民族）性无关有关无关毒理筛选易难不定愈后一般良好不定不定影响ADR发生发展的因素1.药物因素药理作用：由药物本身的化学结构、药理活性所决定，一个药物具有引起不良反应的因素，但发生与否与多种因素有关。（如个体差异、疾病状况等）药物杂质：如在青霉素的生产过程中，可产生青霉烯酸和青霉噻唑酸，它们是引起过敏性休克的物质。药物生产利用度改变其它原因2.机体因素种族差异性别年龄病理状况（疾病可使机体生理状态发生一系列的改变导致药物的吸收、结合、分布、转化、排泄都发生改变）。遗传因素（遗传因素对药物的影响有：药物代谢动力学缺陷，反映在药效学上的变异、药物动力学的缺陷使机体对药物的反应产生量和质的变异。3.给药方法给药途径（导致药物在体内的浓度不同、药效不同、不良反应也有轻重之别）给药间隔、时间给药剂量、连续用药时间体外配伍和给药速度4.药物相互作用吸收过程的相互作用竞争血浆蛋白的结合代谢过程的相互作用排泄过程的相互作用个例药物不良反应的判断应严格遵循临床医学的诊断步骤和思维方法，注重调查研究和收集资料、分析综合与提出诊断、反复实践与验证诊断。ADR的判别诊断内容包括：病因鉴别诊断：内因（免疫、遗传、代谢）外因（环境、药物等）病理形态诊断（病理解剖诊断）病理生理诊断（功能诊断）常用诊断方法：询问病史、体检、实验室检查以及一些特殊诊断方法。ADR判断的要点1.发生反应的潜伏期2.鉴别诊断：询问病史和用药史是单种药物引起还是多种药物相互作用患者原疾病引起的可能性手术和诊断手段造成后果的可能性治疗方法的可能影响安慰剂反应的可能性上述几项因素综合作用的可能性3.从多种药物中找出致病药：从药物的鉴定、临床病理类型的引证、排除法、去激发与再激发，特殊试验方法着手。ADR的发现与判断程序可疑ADR的发现与评价为了提高ADR评价的质量，近年来应用一种详细的单列病例报告，内容包括：病例报告的鉴定、病人特征、反应、药物信息、时间、对病例的综合评价分析、原始资料、报告发送人资料。不良情况药物不良情况药物不良反应ADR因果关系的评估一旦临床上判断为药物不良情况，就应评定其与药物之间的因果联系及其程度。从下列七个步骤进行系统鉴别：1.复习有关出版的文献2.其它原因的鉴别（诊断、治疗引起、或原有疾病的并发症）3.事件的时间顺序4.药物的浓度5.去激发（撤药）可疑药物被鉴别后，应终止药物治疗或减少剂量后评价反映的强度及持续时间。如果停药后反应消失或减轻，则因果关系的可能性大。6.激发（暴露于药物）除了反应严重的病例，对反应可能为剂量相关性的，应尽量征得患者的同意后，进行激发试验，或者慢慢地减少剂量。属于过敏反应者，可用皮肤试验来代替其它给药途径。有些具有严重免疫反应的药物，再激发可能带来更严重的后果，应避免用激发的方法。7.详细了解病人过去的有关反应美国FDA制定的程序系统事件与药物的应用有时间联系吗？撤药了吗？撤药后事件减轻吗？做过激发试验吗？激发试验使反应加重了吗？因果关系非常可能是是是是是因果关系不存在因果关系可能存在因果关系可能存在是否有同时存在的疾病因果关系可能存在因果关系可能存在否否否否否否ADR的判断标准中国卫生部ADR监察中心制定的原则：1.开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系2.可疑ADR是否符合该药品已知的ADR的类型3.可疑ADR能否用并用药作用、病人的临床状况或其它疗法的影响来解释。4.停药或减量后，可疑ADR是否消失或减轻5.再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现。ADR5级判断参考表标准肯定很可能可能可疑合理的时间顺序是是是是已知药物的反应类型是是是否去除原因可以改善是是是或否是或否再次给药可重复出现是？？？反应可有另外解释否否是否不满足上述标准：不可能ADR判断的常用方法试验诊断方法体内激发试验皮肤试验黏膜试验被动转移试验法体外试验方法特殊性试验非特异性试验血清IgE总量及白细胞结合IgE总量测定血清学试验组织致敏抗体检测迟发型过敏检测其它免疫试验特异性半抗原免疫复合物检测细胞毒性测定问卷评分综合判断法项目是否不知道记分1.以前对此种反应发表过结论性报告吗+1002.是应用可疑药物之后才出现AE的吗+2-103.停药后或使用特异性拮抗剂后ADR有改善吗+1004.再次给药后ADR又重现吗+2-105.有其它原因曾在同一人身上引起此种ACE吗–1+206.给安慰剂后，此种AE会重复吗-1+107.血液或其他体液中此可疑药的水平会中毒吗+1008.增加剂量反应更重，反之较轻吗+1009.以往任一次暴露同一或类似药物、病人曾发生类似反应吗？+10010.通过任一客观证据就可确定此AE就是ADR+100ADR可能性记分ADR8条标准评分表项目肯定否未知时间的相关性+1-10临床用药经验+100相关既往史+100其它因素-1+20实验室证据+100停药反应+100激发反应+2-10专家意见+1-10激发实验最能提高因果关系的力度评定标准：7~10分肯定4~6分很可能1~3分可能≤0分可疑统计学分析方法贝叶斯鉴别诊断法泊松分布判断法四、ADR的监测范围1、我国ADR的报告范围（1）、对上市5年以内的药品和列国家重点监测的药品须报告其引起的所有可疑不良反应。（2）、对上市5年以上的药品主要报告引起的严重、罕见和新的不良反应。2、WHO药品不良反应分类及报告范围（1）分类：量变性异常（A类）；质变性异常（B类）；药物相互作用引起的不良反应；迟现性不良反应（“三致”作用）（2）报告范围：WHO监测中心要求医务人员和药品生产与供应人员报告药品不良反应应监测的范围主要为：未知的、严重的、罕见的、异乎寻常的、不可预测的；医生认为值得报告的；对新药则要求全面报告，不论该反应是否已在说明书中注明。我国1999年11月25日颁布实施《药品不良反应监测管理办法》规定：1、国家药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作；2、各省、市、自治区建立药品不良反应监测工作专业机构，并主管辖区内药品不良反应监测工作；3、建立全国性药品不良反应监测网络系统；4、国家药品监督管理局会同卫生部负责制订药品不良反应监测规章、标准、工作方针、政策和管理制度，并监督实施。五、我国ADR监测工作机构与职责药品不良反应监测专业机构负责药品不良反应负责药品不良反应监测技术工作，其主要任务是：（1）承担药品不良反应资料的收集、管理、上报工作，对下级专业机构进行业务指导；（2）承办药品不良反应监测信息网络的建设、运转和维护工作；（3）组织药品不良反应咨询工作；（4）组织药品不良反应教育、培训工作；（5）组织药品