生物技术药物产业化的新进展(pdf20)(1)

1生物技术药物产业化的新进展中国药品生物制品检定所丁锡申中国药品生物制品检定所丁锡申生物技术药物产业化的新进展一。生物技术药物产业化的现状二。新型疫苗的产业化新进展三。治疗性单抗的产业化新进展四。重组蛋白类药物产业化方兴未艾。五。我国生物技术药物产业化的机遇与挑战一。生物技术药物产业化的现状2004年突破600亿美元23中外生物技术药物产业化情况对比表•2200家公司•生产品种140以上•临床试验品种1700多种•下游技术先进•产品竟争力强•不足100家（220文号）•生产品种20多个（仿制）•临床试验品种20多种•下游技术落后•产品无竟争力国际中国企业模式：政府主导型自主成长型转化型企业模式：风险投资型收购型政企型国内生物技术药物生产企业统计2004，7，1前1。GMP认证企业65家，生产品种22种。（改变剂型不在内）2。发表论文195篇，平均一家3篇，其中4家132篇（2/3），32家无论文。3。申请发明专利60项，其中五家拥有31项，43家无专利（3/4）。生物技术药物生产企业论文及专利申请少企业间差距悬殊4二。新型疫苗产业化的新进展疫苗的产业化研究受到国家重视高度有效，绝对安全免疫快速，大量生产便于储运，方便使用疫苗是指用微生物或其毒素，酶，或动物的血清，细胞等制作的供预防和治疗用的制剂。疫苗予防疾病：最方便最有效最安全最经济各类人群均可使用对疫苗的要求：56新型口服霍乱疫苗上市新型口服霍乱疫苗（rBS-WC)自主研发成功，WHO认可在孟加拉国9万人试验证实：保护率达85%，腹泻发病率降低70%rBS-WC的保护作用得到国际认可在东南亚海啸中已应用上海联合赛尔公司生产2005年1月25日7甲乙肝联合疫苗的研究于1999年底启动，科研单位利用甲肝灭活疫苗与基因工程乙肝疫苗制成了联合疫苗，可同时预防甲型肝炎、乙型肝炎两种疾病，具有减少接种次数、减轻接种痛苦、降低接种费用等优点。2005年1月12日SFDA批准上市甲乙肝联合疫苗获准上市标志着中国在疫苗研究开发、生产等方面正在缩小与国际跨国企业的差距，也将促进中国对肝炎的预防控制工作。基因工程戊型肝炎疫苗进入临床试验阶段我国是戊型肝炎高流行区，人群感染率超过20%。成为危害严重的疾病之一。戊肝无处不在。最近（2005，1，4）SFDA批准基因工程戊肝疫苗进入l/II期临床试验，这是世界首个基因工程戊肝疫苗，是继乙肝基因疫苗后又一病毒基因疫苗。研制单位：厦门大学福建省医学分子病毒学研究中心养生堂北京万泰生物药业公司戊肝基因疫苗欲“称雄”世界我国研制的HIV疫苗Ⅰ期临床试验进展顺利（2005，5，14）HIV复合型疫苗DNA疫苗+重组病毒载体疫苗Ⅰ期临床试验安全产生HIV抗体长春百克药业研制34名志愿者中6名开始注射联合疫苗，将有21名志愿者待注射联合疫苗标准不降底程序不减少加快审批流感亚单位疫苗生产基地开工我国首家生产流感亚单位疫苗的长春英特龙生物公司生产基地开工，2006年中期完成。年产1000万人份，产值5亿元。这是第三代流感疫苗，付反应小，安全性更好，将对流感的予防起关键作用。2005，3，5流感列解疫苗---北京科兴,7月拿生产文号,2006年上市8我国23价肺炎球菌疫苗问世肺炎球菌使人感染肺炎，中耳炎，儿童脑膜炎等疾病23种血清型的肺炎球菌经培养提取，纯化制成荚膜多糖疫苗质量标准依据“欧洲药典”能产生保护性抗体成都生物制品所研制2005年6月SFDA发了新药证书无佐剂狂犬疫苗开发成功原狂犬疫苗抗原量低佐剂影响早期中和抗体产生免疫失败病例增加引进PV2061毒株高密度Vero细胞培养高度纯化，无佐剂确保”救命疫苗”能救命辽宁成大生物技术公司2004，12，221996年159人2004年2651人疫苗质量性命交关2002年1122例,死1003人2003年2037例SARS灭活疫苗I期临床观察完成36名受试者均未出现异常反应---安全性24位产生抗SARS抗体---免疫原性实验按国际规范：受试者知情同意，伦理审查，随机双盲规范化操作。SARS疫苗研究处在世界领先地位绿色通道：程序不减少，标准不降低2004，5，222004，9，2956天灭活新疫苗的研究我国SARS疫苗Ⅱ期临床试验初定目前国家正对SARSⅠ期临床试验研究成果进行评价，初定Ⅱ期临床试验研究方案，等待SFDA批准。Ⅱ期临床试验研究方案与WHO交换了意见，初定如下：20---60岁志愿者300名（男女各半）3个月内注射3针疫苗或安慰剂9个月内查血常规，血生化，中和抗体等主要评价疫苗的免疫原性，有效性。2005，6，26日讯2005,8,5又批准一疫苗临床试验9血吸虫病疫苗动物实验完成由中南大学湘雅医学院研发的抗血吸虫病天然分子疫苗已基本完成临床前实验研究。在全国16种血吸虫病疫苗抗原统一检测试验中，该疫苗减卵率和减雌雄合抱率分别达到89.3％和53.9％。抗血吸虫病疫苗的研制成功，不仅在血防领域具有重大意义，而且也有利于血吸虫疫区的经济发展。　　由湘雅医院主持的这项课题，是首批国家“十五”重大科技专项中惟一的血吸虫病疫苗课题。治疗性疫苗崭露头角1）乙肝抗原---抗体复合物疫苗（乙克）复大，北京生研所Ⅱ期临床试验（地坛）2）乙肝多肽疫苗三军大，重庆啤酒Ⅱ期临床试验3）治疗性乙肝疫苗解放军传染病中心（张宜俊）Ⅱ期临床试验全国乙肝感染人数1.3亿其中3000万要抗病毒治疗抗病毒药物治疗不满意，保肝联合治疗相辅相成相得益彰2005，4，15日讯10中国成为世界疫苗最大的生产国现有疫苗生产企业28家（最多）生产抵御26种病毒的41种疫苗（疫苗种类和数量是世界之最）其中：儿童计划免疫乙肝，脊髓灰质炎，麻疹，百日咳白喉，破伤风BCG五亿人份其它疫苗五亿人份共十亿个剂量单位---世界疫苗最大的生产国WHO开始向我国采购疫苗长生科技,深圳康泰,华北制药,大连高新,浙江普康等“疫苗流通和予防接种管理条例”疫苗批签发管理制度：2001年---2005，6，1乙肝，百白破，麻疹等五种EPI2005年6月1日狂犬病疫苗(2005,8,1)2005年底前15种疫苗(乙脑,流脑)2006年年底前全部疫苗进入批签发管理制度计划免疫：第一类疫苗BCG,TOPV,DPT,MV,HBV•计划外免疫：第二类疫苗:水痘，甲肝，肺炎，流感，出血热，狂犬病等全球市场：2004年：70亿美元，2006：100亿美元中国市场：2004年：30亿元人民币，年增长15%我国疫苗市场：第二类疫苗市场争夺战升级打破CDC经营垄断格局《疫苗流通和予防接种管理条例》2005年6月1日实施安万特-巴斯德,葛兰素史克,默沙东,凯隆等三。治疗性抗体产业化新进展11CD20Mab人源化淋巴瘤IDEC2002Amevive人源化牛皮癣Biogen2003Tysabri人源化抗炎症Biogen200412中国已上市的治疗性抗体：单位名称适应症Status1武汉生研所WuT3（OKT3）武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体）鼠源单抗2东莞宏远逸士生物技术药业有限公司银屑病抗人白细胞介素-8单克隆抗体乳膏剂加拿大转让3武汉生研所+四军大注射用抗肾病综合症出血热病毒单克隆抗体(I型)武汉所456抗肾病综合症全球第一个单抗导向抗肝癌药碘[131]美妥昔单抗注射液专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向药物美妥昔单抗与碘[131]组合的“生物导弹”发射高能β粒子杀伤肝癌细胞临床试验结果：一周期临床有效率为16%，控制率80%两周期临床有效率为27%，控制率86%中晚期肝癌两年生存率为42%32个月的生存率为31%13我国第一个靶向治疗药物---泰欣生我国第一个重组人原化抗人EGF受体单抗2005年4月份得到SFDA的新药证书泰欣生对多种癌症有疗效这是我国癌症靶向治疗上的重大突破2005年4月28日讯：癌症的靶向治疗会议1)癌症的靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方法。2）靶向治疗有特异性作用，对肿瘤细胞的杀伤作用，毒性较低，有更高的疗效。3）抗体药物与化疗药物结合为研制新型肿瘤靶向药物开辟了广宽的途径。（抗体的定向性，化疗“弹头”药物的多样性）抗体治疗肿瘤的三大难题1）抗体难以穿透细胞基质屏障2）肿瘤细胞的异质性和不均一性，抗体治疗针对某一特异性受体，不代表全部肿瘤治愈。3）肿瘤治疗需要抗体量多（几百毫克），抗体纯度很高，价格很贵。（一个疗程10万元以上）进入临床试验的治疗性单抗乙型脑炎单抗治疗剂肾综合症出血热单抗等国内抗体研究捷报频传1)重组人Ⅱ型TNF受体融合蛋白中信国健药业公司2）抗吸血虫单抗研究南京大学3）CD252，CD274，CD275等五株单抗得到国际认可,在肿瘤免疫，病毒感染免疫，器官移植上有应用价值苏州大学张学光教授14国内成立抗体产﹒学﹒研联盟中国抗原---抗体组学研讨会(2003,12)抗体研究:技术创新申报专利拥有自主知识产权形成抗原组学．抗体组学．抗体药物学齐头并进的研发之势,开发新的靶位抗原,生产新的抗体药物富纯中南生物技术有限公司,倪健博士上海市科委委托:2004年销售额50多亿美元,2010年予计150亿美元,平均年增长30%.四。重组蛋白类药物产业化方兴未艾15国内已批准的重组蛋白类药物国内已批准的重组蛋白类药物2004,62004,61997癌症（辅助）IL-21997乙肝，丙肝等IFNα2b1997乙肝，丙肝等IFNα2a1996烧伤，外伤EGF1996类风湿IFNγ1996消血栓rSK1996乙，丙肝炎IFNα1b1989病毒性角膜炎IFNα1b上市年份适应症名称16国内批准的重组蛋白类药物2004，62002消栓ProUK2001疱疹IFNα2b凝胶2000乙肝，丙肝等IFNα2a(酵母）2000癌症（辅）IL-2（新）2000烧伤，外伤EGF衍生物1998糖尿病Ins1997矮小症HGH1997妇科疾病IFNα2a1997烧伤，外伤bFGF1997贫血EPO1997白细胞减少GM-CSF1997白细胞减少G-CSFrSAK消栓2004TNF(改构）20031）注射用重组葡激酶上市，自主产权溶血栓疗效，安全性，特异性，作用时间等方面均优于SK，UK，TPA等药特点：对血纤维蛋白特异性强，作用时间长等优点。2003年7月8日SFDA发一类新药证书2004年9月21日得到SFDA的生产批文中科院上海生命科学院研制吉林通化玉金药业产业化生产2005,6,10美国，日本，比利时均处于临床阶段2）重组人新型肿瘤坏死因子，自主产权高效，低毒的受体选择性突变体3）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，专利家蚕反应器高效表达，口服剂型2004年国家发明奖4)TPO获准上市，（2005，6，28）沈阳三生公司10年研究，两项专利，取名“特比奥”，2005年底大量上市RGD---Hirudin™注射用基因工程双功能---水蛭素是在野生型水蛭素的结构中融合进三肽(Arg-Gly-Asp),保留了野生型的抗凝血活性,增加了抗血小板聚集的功能,这是世界上唯一的双功能---新型水蛭素.用来抗凝、防栓,治疗心绞痛,深静脉血栓等.剂量是原野生型的1/3---1/2.™复旦大学医学部宋后燕教授研制注射用基因工程双功能---水蛭素进入临床试验17新型复合促生长因子研制成功新型复合促生长因子的组成：胰岛素样生长因子（IGF-1）直接促进骨骼生长的重要因子六肽生长促进因子促进脑垂体分泌HGH左旋类赖氨酸提高HGH在肝脏内合成和转化成生长因子新产品，新剂型，人体粘膜吸收，作用快一年内多长2-3厘米，没有任何不良反应中科院上海生命科学院研制研制中的重组蛋白类药物rhIL-11,angiostatin(血管抑素),rhANPPEG-rhGH,rhBMPPEG-GCSF,rhBPM-2,EndostatinPEG-GM-CSF,PEG-IFNα2a复合干扰素等。双链EPO,cKLF1,NDF,CX1,rhPDGFPEG-IL-6,重组人溶菌酶，重组人凝血因子Ⅷ和Ⅸ等申报和临床试验阶段：临床前研究：将建世界最大基因治疗药物基地深圳赛百诺基因技术公司研发