生物药物(1)

生物药物与基因工程药物第一节第一节生物技术的定义一．一．生物技术以电子信息技术、新药源技术、航天技术、生物技术、新材料技术等为代表的高技术是20世纪人类科学技术事业最伟大的成就。生物技术，英文为Biotechnology，有时也被人们称为生物工程（Bioengineering）。这可能是强调这一领域源发于生命科学与工程技术的结合（因此国外也有这样的一本著名的杂志，就是BiotechnologyandBioengineering）。但是由于在国际上应用Biotechnology这一术语远较Bioengineering普遍，所以在我国生物技术这个名称似乎更为通用。那么什么是生物技术，究竟如何在定义它，在这一点上，国内外的学者曾下过多种大同小异的定义，综合这些定义，我们可以这样来理解它：“生物技术就是利用生物有机体（这些生物有机体包括从微生物至高等动、植物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展新产品或新工艺的一种技术体草。”从上述生物技术的定义，可以来分析一下，生物技术的技术体系究竟是什么？不难看出是利用生物体或其组成部分来发展或生产产品，那么我们要说在我们的日常生活中这样的例子很多，吃的酱醋，喝的酒及有机肥料沤制，不都是利用生物有机（微生物）来生产产品吗？酿酒是酵母细胞，对吧！不错，生物技术的最初的形雏就是日常生活用品的生产，但它的发展都是与相关学科的发展分不开的，如化学、生物学与物理学、生物学等。二．生物技术包括四个方面一般认为，生物技术包括四个方面①①基因工程：主要涉及一切生物类型所共有的遗传物质——核酸的分离、提取、体外剪切、拼接重组以及扩增与表达等技术②②细胞工程：包括一切生物类型的基本单位——细胞（有时也包括器官或组织）的离体培养、繁殖、再生、融合以及细胞核、细胞质乃至染色体与细胞器（如线粒体、叶绿体等）的移植与改建等操作技术③③酶工程：指的是利用生物机体内酶所具有特异催化功能借助固定化技术，生物反应器和生物传染器等新技术、新装置、高效优质地生产特定产品的一种技术。④④发酵工程：也有人称为微生物工程，就是给微生物提供最适宜的发酵条件生产特定产品一种技术。生物技术的这四大组成部分虽然均可以自成体系，构成独立的完整技术，但在许多情况下又是高度相互渗透和密切相关的，事实上如果没有这种相互渗透和和彼相依赖，或许生物技术就根本形成不了像现在这样一种既深且广的影响与声势。根据上面所说，我们知道生物技术的依据和出发点是生物有机体本身的种种机能，是各类生物在生长、发育与繁殖过程中进行物质合成、降解和转化的能力（也就是利用其新陈代谢的能力），各种生物，不管是低等的细菌、真菌等微生物，还是高等的动物、植物、人，其新陈代谢的过程就好象是一座反应器，而且是效率极高的反应器，在此反应器中，各种各样代谢反应（化学反应）在各种生物催化剂——酶的催化下有条不紊地进行，而什么酶催化什么反应，该酶具有什么样的特异结构与功能，又是受特定的遗传基因所决定，所以从某种意义上说，基因工程和细胞工程可看作是生物技术的核心基础，因为通过基因工程和细胞工程可以创造出许许多多具有特殊功能或多种功能的“工程菌株”或“工程细胞株”这些“工程菌株”或“工程细胞株”往往可以使酶工程或发酵工程生产出更多、更好的产品，发挥出更大的经济效益，而酶工程和发酵工程往往又是生物技术产业化，特别是发展大规模生产的最关键环节，因此，生物技术所包括的四个方面应当是一个完整的整体，这样来看它们的联系是非常重要的。第二节生物技术的优越性生物技术自问世以来就向世人展示它可以多方面应用并可发展成相应的产业，并且很快受到农业界、医药卫生界、化学与食品工业界以及环境保护界等各行各业的极大兴趣和高度重视，原因是生物技术具有以下的优越性。一．一．不可取代性生物技术能完成一般常规技术所不能完成的任务，能生产出其它方法所无法生产或难以生产的产品。例如：某种植物的品种改良一般采用的是杂交育种，目的在于提高产量，增加抵抗力等，但是常规的杂交育种一般只限于物种内部，如小麦与小麦，最多只能扩展到亲缘关系较近的种属，因为常规改良育种，能重组到良种基因中的遗传资源是受到限制的，但是，用基因工程改良品种，基因资源的来源就可能不受这种限制，如将细菌中的一种毒素转入烟草和马铃薯中，则这种烟草和马铃薯就不会受害虫的危害。又如西红柿去掉腐烂基因，常温几周不坏，美国已上市，又如把牛或猪的生长激素基因转移给鱼，使鱼的生长、发育加快，体重迅速增长，又如把人的血红蛋白的基因转移到猪体内，则使猪的血可以生产人的血红蛋白，分离这种血红蛋白可以作为人血液的替代物，而在我们医药行业，这样的例子就更多，很多人体内的生长代谢必须的物质由于其含量极微，是很难通过分离、提取或合成的方式生产的，如：生长激素释放抑制因子，这是一种人脑激素，它的正常作用是抑制生长激素不合时宜的分泌，所以是一种很有用的药物，有一种病叫做“肢端肥大症”患者脸形增大、面貌粗陋、手足厚大、生长激素释放抑制因子就是治疗肢端肥大症有的特效药。可是要得到生长激素释放抑制因子是相当不容易，人类第一次分离得到它是1793年，经过了21直的努力，用350万头羊脑，得到了5mg样品，后来也用化学法合成，但5mg价格仍在300多美。基因工程方法成功以后，7.5升大肠杆菌发酵酸就可得5mg价值几十美元，类似这样的例子十分多。二．快速、精确：用生物技术生产的试剂盒可以快速、精确地对人类和动、植物疾病进行有效的早期诊断，这对疾病的预防和及时治疗十分重要（尤其是遗传病、病毒引起的疾病和癌症等严重影响人类健康的疾病），例如用单克隆抗体检查妇女妊娠比用抗血清法检查进一步提高了灵敏度，使妇女能在怀孕后8天即得知，准确率可达100%，无疑这一方面对计划生育是非常有用的，这种妊娠检查可以避免在不知妊娠情况下服用对胎儿有害的许多药物，从而保证了胎儿的早期健康发育，对实现优生优育也具有特别重要意义。三．低耗、高效用生技术对化学工业制药工业进行技术改造具有能耗低，效率高和不依赖特定原料等优点，例如用生物催化剂“酶”催化化学效应，不象用化学催化剂那样需要高温、高压和强酶碱等苛刻的条件，这样就大大降低了能耗的成本，通过生物技术降低成本和能耗的例子，在有机酸和AA的生产中已很明显：如L-苹果酸生产（生物技术）苹果酸固定化细胞收集菌体从产氨短杆菌延胡索酸富马酸过柱装柱酶浸湿固定化发酵产延胡索酸酶L原理：苹果酸延胡索酸也称富马酸酶延胡索酸酶穷马权L这样生产的L-苹果酸其成本要比化学合成降低几十倍又如：治疗侏儒病的人生激素，过去只能用死人的脑垂体提取，一个侏儒患者每年所需的用药量大约要从50个死人的脑垂体中提取，价格十分昂贵，而用基因工程生产人生长激素价格只有提取的1/4，更为关键的是不需要依赖死人脑这样紧缺的原料来源。四．副产物少、副作用小、安全性好大家都知道，制药行业（特别是化学合成药）也是一种高污染产业，废气、废水和一些副产物有时都有毒性，如疫苗的生产，常规方法就是用血液，这不仅成本高，同时也有可能带来病毒感染的危险性，现在都是抽查，（特别是肝炎物艾滋病），事实上，在国内外已出现了很多这方面感染的例子，而通过生物技术，用大肠杆菌来生产这些药物，如乙肝疫苗，凝血因子等，就大大改进了使用这些药物时的安全性。由于生物技术新产品、新工艺的上述优越性，许多国家特别是发达国家都竟相开展生物技术的研究和发展生物技术产业，特别是一些著明的跨国公司，如美国的杜邦、孟山都；英国的帝国化学公司；日本的三井、三菱、住友、武田制药、味之素；德国拜耳；荷兰的壳牌化学公司；瑞士的西巴一嘉基。我们生物技术研究中心就曾接待过日本帝国钢铁公司下属的一个生物医药代表团。目前国际上能够排得名次的生物技术公司已达数千家，我们国家1987年初开始实施的“高新技术研究发展计划纲要”就是863计划，生物技术被列为7大领域的重点之一。但是也有几点需要明确的是，生物技术也像其他高技术一样是一种知识密集形和资金密集型技术，需要高强度，一次性财力、人力和物力投入，这在我们国家的许多企业来说还是有相当大困难的，但是就我们医药行业来说，完全可以在某些生物药物的项目上进行一些重点突破，这一点还是能够办得到的。此外生物技术也有它的不利之处伦理安全。第三节生物技术在各个领域的应用一.生物技术与农业（一）（一）生物技术与种植业1．1．生物技术在品种改良中的应用常规育种工作在改善品种和增强抗逆性等的品种改良方面已经做出了很大的贡献，但育种周期长，工作量达，特别是在提高产量、改善品质和增强抗逆性难以兼得等问题，而生物技术在这方面已经取得了举世瞩目的成功，展现出了非常诱人的前景。（1）（1）细胞技术细胞技术应用于植物育种工作的理论基础是植物细胞的“全能性”，所谓“全能性”即把植物体的某个器官，甚至是单个细胞分离出来后单独培养都能分化再生出完整植株，而且在植物细胞培养中发生变异的频率要比植物自然生长中发生变异的频率高上万倍，因而获得有用变异的机会也就大的多。这项技术与传统育种技术相比还具有利用空间小，育种周期短的优点；与基因技术相比又显示出设备简单、耗资低廉和操作方便等优点。我国的作物育种细胞技术一直处于世界先进行列，在生产上已取得明显效益的有以下几种。①花粉培养。这是育种学家利用单倍体的有效手段。我国在这方面的成就就已被世界公认。在世界上培育成功的200余种花药培养再生植株中，我国占40种以上，而且由于技术配套，小麦、水稻、烟草等作物新品种种植面积已达数百万亩。②细胞和原生质体培养。由于发生变异的频率高，变异类型丰富多样，这一方法已被育种学家作为获得有益变异的重要手段之一。有益变异可以用特殊的生化指标进行筛选，也可以与一些病原物共同培养或施加选择压力进行筛选。由于处理的群体大，且可以在实验室中进行，所以周期短、效率高。用这种方法目前已在抗盐、抗病和抗除草剂的突变体方面取得显著成绩。③脱除植物病毒。植物病毒病是一类重要植物病害。病毒危害植物的一个重要特点，就是在植物营养器官中是系统分布的，许多用无性繁殖的植物一旦感染病毒后，就会世世代代传下去，对产量影响极大。生物技术专家用显微手术从感染病毒的植株上把茎尖部分极微小的一团组织切下，经组织培养后的再生植株就成为所谓的“脱毒苗”。实践证明，经脱毒处理的土豆、草莓、大蒜、百合、甘蔗等作物的产量都可以成倍增加。⑤⑤细胞融合技术。细胞融合技术士60年代发展起来的，遗传学家正在用这一技术来排除远缘杂交时的不亲和障碍。科学家们已成功地进行了大豆与水稻细胞的融合、黑麦草与小麦细胞的融合、白菜与甘蓝细胞的融合，为进一步培育农作物新品种打下了基础。（2）（2）基因技术作物品种改良中的基因技术，也可以称作植物基因地“移花接木术”。基因技术对于作物育种的最重要意义是它完全打破了物种的界限。国内外生物技术专家已成功地在数十种植物上完成了上百项试验，许多转基因植物已经育成。①植物抗病基因工程。目前已在抗病毒植物基因工程中取得成功。采用的目的基因包括病毒外壳蛋白基因、卫星RNA的DNA和病毒的反义RNA等。我国科学工作者培育的抗病毒优质香料烟品种已于80年代末期进入大田试验，抗病性、产量和品质等各项指标均为优良，超过引进品种和进口烟草。我国在80年代后期也获得了转基因黄瓜、烟草和番茄，对病毒复制有明显得抑制作用。②植物抗虫基因工程。可望在今后几年进入大规模试验的作物有烟草、番茄、棉花、马铃薯、玉米、大豆、油菜、蔬菜苜蓿等。我国的抗虫转基因植株已经获得，但在表达上海在进一步改进。③植物抗除草剂基因工程。这是一项比较成功的植物基因工程。目前至少已培养出镇草宁等4种以上抗除草剂的转基因植物，这将给农业上带来很多方便，可以促进除草剂的大面积使用，而不必担心作物本身受害。④改变作物蛋白质含量和组成的基因工程。人们希望提高鼓舞种植的蛋白质含量，也希望改善蛋白质中氨基酸组成。目前科学家已可以用基因技术将谷物种子的蛋白质总量提高1％左右。⑤生产有用药物的基因工程。药物中有些成分是肽或蛋白质，因此可以将这些药物的基因导入植物，使植物生产这些药物，如美国已用转