老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血

老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血广州市第一人民医院老年科血液肿瘤病区朱志刚老年性贫血与慢性病贫血ACD发病机制ACD治疗原则ACD诊断老年性贫血老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血1慢性病贫血发病机制2慢性病贫血诊断3慢性病贫血的治疗4老年性贫血诊断标准围术期贫血的诊断及分级贫血分级我国标准Hb（g/dl）WHO标准Hb（g/dl）0级（正常）正常值*＞111级（轻度贫血）9.1~正常值*9.5~10.92级（中度贫血）6.1~9.08.0~9.43级（重度贫血）3.1~6.06.5~7.94级（极重度贫血）＜3.0＜6.5贫血诊断标准我国标准WHO标准成年男性Hb＜12g/dlHb＜13g/dl成年女性Hb＜11g/dlHb＜12g/dl正常值*：男性12g/dl，女性11g/dl——推荐采用WHO标准[1][1]PublicHealthNutr2009;12:444–454.老年性贫血诊断标准老年性贫血流行病学USANHANESIII显示，65岁以上老年人贫血的发生率男为11%，女为10%。在50岁以后，贫血的发生率快速上升，在85岁以上的老年人中可高达30％左右。美国65岁以上老年人中有300万人患贫血。在贫血患者中，1/3为营养不良性贫血，1/3为炎症性贫血，1/3为“不能解释的贫血”。贫血的发生率存在巨大种族差异，非西班牙裔黑人的贫血患病率是非西班牙裔白人的3倍。沙特巴西巴西圣保罗2010年一次SABE（健康、福利和老年化）调查研究发现，总计1256位调查者，平均年龄70.4岁。贫血诊断标准：女性12g/dL男性13g/dL；贫血发生率7.7%,调查发现贫血主要与年龄的增加和慢性疾病有关。AlsaeedAH调查1558例沙特阿拉伯老年人(超过60岁）,共有201例(12.9%)患有贫血：其中154例（9.9%）为中度，47例（3.1%）为重度。18%女性患有贫血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性贫血发生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.31%。老年性贫血流行病学老年性贫血病因学常见因素不明原因非常见因素1.IDA2.叶酸缺乏性贫血3.其他原因所致的贫血(包括遗传性疾病)1.骨髓造血组织萎缩;2.红系爆式形成单位和红系集落形成单位随年龄增长↓；3.RBC生成储备能力下降；4.RBC生成调节异常；5.体内水平升高；6.骨髓造血微环境异常；7.RBC中ATP、2,3-DPG水平较低。1.慢性病贫血2.维生素B12缺乏性贫血3.MDS病例来源：徐州医学院附三院血液科2004.8-2010.3收治的老年贫血患者。年龄：60-93岁。老年人贫血诊断标准：RBC3.5×10e12/L,HGB110g/L,HCTO.35。外周血象单纯贫血者为34例,合并二系改变者为48例,三系改变者为26例。108例患者中97例进行骨髓检查，11例拒绝。108例老年贫血患者中，按贫血程度，轻度35.2％，中度46.3％，重度15.7％，极重度2.8％。按细胞形态，大细胞性20．3％；正细胞性38．O％；小细胞性41．7％。国际遗传学知名杂志HumanMolecularGenetics2012年发表了中科院营养所王福俤研究组与中国疾病预防控制中心营养与食品安全所张坚研究组合作，对中国中老年妇女缺铁性贫血风险基因位点的研究成果。在国际上首次分析了缺铁性贫血的易感基因。根据该研究人群具有地区和民族代表性特点，推测TMPRSS6基因也可能是其他人种包括白人的缺铁性贫血的易感基因。该研究还发现超出三分之一的血红蛋白水平正常的中国农村中老年妇女患有铁缺乏，警示中国人群铁缺乏的严重性以及改善居民铁营养状况的紧迫性。缺铁性贫血的易感基因结果讨论Title研究对象以2139名陕西、江苏及广西壮族自治区（壮族）三地中老年贫血妇女为研究对象，分析了参与铁代谢的多个蛋白的基因多态性与血液铁代谢指标及缺铁性贫血的相关性。发现转铁蛋白（TF）、转铁蛋白受体2（TRF2）和TMPRSS6基因多态性与人体血液铁代谢指标存在显著关联，但是只有TMPRSS6基因多态性位点与我国汉族和壮族中老年妇女缺铁性贫血存在显著关联(OR值分别为1.87和1.56)。TMPRSS6基因编码的膜结合丝氨酸蛋白酶matriptase-2影响激素Hepcidin的表达和分泌；Hepcidin是调控小肠上皮细胞铁泵蛋白Fpn1（俗称铁泵）吸收铁离子的关键分子。推测，TMPRSS6基因多态性位点可能是通过降低小肠铁吸收，从而增加人体患铁缺乏或缺铁性贫血的风险。老年性贫血与慢性病贫血ACD发病机制ACD治疗原则ACD诊断老年性贫血老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血1慢性病贫血发病机制2慢性病贫血诊断3慢性病贫血的治疗4慢性病贫血(anemiaofchronicdisease，ACD)特征机制定义ACD临床发病率高，铁代谢特征为血清铁(SI)和总铁结合力(TIBC)均降低，转铁蛋白饱和度（TS）正常或降低，血清铁蛋白(SF)增高，故早年曾被称为“铁再利用障碍性贫血”ACD发病机制目前还未完全阐明，有报道认为与炎性细胞因子有关，又称为“炎性因子介导的贫血”。ACD是一组由慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等导致机体铁代谢紊乱所致贫血，临床表现为轻~中度贫皿，早期多为正细胞正色素贫血，后期可为小细胞低色素贫血。ACD发病机制1低铁血症的产生及红系祖细胞铁利用受限2细胞因子对红系祖细胞增殖和分化的抑制3EPO产生不足和生物学活性降低发病机制（一）Hepcidin不依赖的途径：炎性细胞因子通过增加单核／巨噬细胞铁积聚和贮存在ACD病理生理中也起一定作用。Hepcidin在此过程中起关键作用:IL-6、LPS刺激Hepcidin分泌，铁自肠道吸收减少及巨噬细胞铁释放减少。最显著的病生特征是血浆高水平的铁稳态调节激素(hepcidin)和低铁血症(血清铁降低)，其发生是急性相蛋白和细胞因子之间复杂的相互作用结果。随着病程的延长，体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状，并最终发展为典型的ACD。Hepcidin最初于2000年由Krause等从血浆的超滤液内分离获得，而后Park等再次从人的尿液中分离到该多肽。人hepcidin基因位于19q13．1，含有3个外显子和2个内含子，在其上游有USF2调控hepcidin基因表达。Hepcidin基因首先编码一个含84个氨基酸的前体蛋白，在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有64个氨基酸的pro-hepcidin进入内质网，然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含25个氨基酸的成熟的hepcidin。Hepcidin的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。Hepcidin的表达受多种因素的影响，如血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等。炎性反应调节hepeidin的表达通过1L-1和IL-6介导。IL-6是肝细胞急性相反应的主要调节因子，在炎性刺激情况下，IL-6释放并与其受体结合形成复合物，导致JAKskinases活化、再活化蛋白，主要是STAT3。STAT3移位进入细胞并调节hepcidin的转录。hepcidin对血清铁浓度有负反馈的调节作用，当循环铁增加时，肝细胞会增加合成和分泌铁调素进入血液，血清铁减少。相反，当循环铁减少则抑制铁调素的分泌。乙醇可抑制hepcidin的表达，导致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。发病机制（二、三）ACD的发病机制包括红细胞寿命缩短、幼红细胞铁利用障碍和骨髓对EPO反应性降低。ACD患者骨髓对EPO反应性降低，或者代偿性生成程度相对低于贫血程度，影响了骨髓红系代偿性造血能力。在慢性炎症或感染的情况下，各种致炎性细胞因子增强单核-巨噬细胞系统的活性，不仅导致红细胞破坏增加和寿命缩短，并可能直接或间接抑制EPO产生，降低幼红细胞对EPO的反应性，使EPO水平相对不足(相对性抵抗)。老年性贫血与慢性病贫血ACD发病机制ACD治疗原则ACD诊断老年性贫血ACD诊断1.有引起ACD的原发疾病（慢性感染、慢性炎症反应、肿瘤等疾病）；2.临床表现为进展缓慢的轻度、中度贫血；3.正细胞性贫血或小细胞低色素性贫血；4.具有典型铁生化改变；5.排除原发疾病本身引起的失血及肿瘤浸润骨髓引起的贫血。ACD铁代谢特征：低铁血症突出，血清铁(SI)↓↓、总铁结合力(TIBC）↓，转铁蛋白饱和度（TS）正常或降低，血清铁蛋白（SF）↑↑，骨髓铁染色细胞外铁及单核巨噬细胞内储存铁↑，但细胞内铁（铁粒幼红细胞）↓。血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）↓。血清EPO水平↓，血Hepcidin水平↑↑，IL-1、IL-6、TNF-α、IFN水平↑。ACD鉴别诊断血清转铁蛋白受体（sTfR）-铁蛋白指数（sTfR-Findex，sTfR/logferritinratio）对于IDA和ACD的鉴别可能具有一定的意义。老年性贫血与慢性病贫血ACD发病机制ACD治疗原则ACD诊断老年性贫血治疗引起ACD的基础疾病rhEPO治疗补充铁剂重组人可溶性血幼素(hemojuvelin)ACD治疗原则针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗hepcidin拮抗剂hepcidin拮抗剂hepcidin拮抗剂hepcidin拮抗剂(如单克隆抗体)可增加肠道铁吸收，促进巨噬细胞铁释放，对于铁缺乏症的ACD防治具有重要应用前景。血幼素（hemojuvelin,HJV)及其受体骨形成蛋白(BMP)是hepcidin上游重要的调节分子，通过肝细胞Smad4信号传递途径影响hepcidin表达水平。给予重组可溶性HJV可减少Hepecidin分泌，增加SI水平，减少脾脏铁潴留，因而可有效治疗ACD。针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗GATA特异性抑制剂IL-6特异性抑制剂GATA特异性抑制剂Nakano等给予IL-1和TNF诱导ACD小鼠模型口服GATA特异性抑制剂（GATA转录因子与EPO基因启动子GATA结合可抑制EPO表达）。结果：ACD小鼠血红蛋白水平恢复正常，贫血症状显著改善。因此，GATA特异性抑制剂对ACD的治疗有着更广泛的前景。有学者基于组胺可显著刺激IL-6表达，建议采用特异性组胺H1受体拮抗剂抑制IL-6表达和降低hepcidin水平治疗ACD。特异性IL-6单抗治疗自身免疫性疾病的研究正在不断进展，或许对ACD的预防和治疗将有新的突破。EPO是红细胞生成必需的细胞因子干细胞定向祖细胞核糖体合成血红蛋白积累脱核成血细胞、原血细胞原成红细胞早幼红细胞晚幼红细胞幼红细胞网织红细胞红细胞从最初的红系祖细胞生成网织红细胞需要5天时间，而网织红细胞成为有功能的成熟红细胞需要2-3天，整个过程需要7天左右。促红素是红细胞生产过程中必要的细胞因子，作用于红细胞生成的各个阶段。BeutlerE.In:WilliamsHematology.6thed.2000:355-368.EPO重组人红细胞生成素（rhEPO）治疗疗效剂量研究发现，注射EPO可降低小鼠肝脏hepcidin基因表达，所以EPO不仅是红细胞生成的刺激因子，而且是hepcidin的特异性的抑制剂。若反应良好，则2~3周sTfR明显上升，可作为预测疗效指标。双重作用机制初始剂量为rhEPO100u/Kg,皮下注射，每周三次；连续使用8~10周若无效、可将剂量增加至150u/Kg补充铁剂ACD时虽有显著的低铁血症和小细胞低色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在用EPO治疗ACD过程中，会出现SF下降和缺乏，当SF＜100g/L时，可补充口服铁剂。若ACD合并缺铁，则在EPO治疗同时可适当补充口服铁剂。营养不良性贫血缺铁性贫血概论1缺铁性贫血的诊断流程2巨幼细胞性贫血概论3巨幼细胞性贫血的诊断流程4缺铁性贫血缺铁性贫血(irondeficiencyanemia,IDA)是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。当机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（ID），继之红细胞内铁缺乏（IDE），最终引起缺铁性贫血（ID